Умри, нейрон

Война всех против всех

Многоклеточный организм часто сравнивают с государством: отдельные особи-клетки заключили общественный договор, чтобы равномерно распределять ресурсы и эффективно защищаться от врагов. Поэтому клетки строго соблюдают основные законы: не размножаться, если рядом нет свободного места; не есть больше, чем требуется; выделять вещества (факторы роста), поддерживающие жизнь соседей. Считается, что до рукоприкладства у добросовестных клеток дело не доходит  — для этого есть специальные стражи порядка, клетки иммунитета, которые единственные имеют право стрелять на поражение.

Однако в 70-х годах испанские ученые, изучавшие развитие мушки дрозофилы, обнаружили, что не все так ладно в клеточном государстве. Ученых интересовал ген minute, кодирующий один из рибосомных белков. Мутации в одной из копий гена сильно замедляют синтез белка, а клетки с мутациями в обеих копиях нежизнеспособны. Ученые обнаружили, что сами по себе клетки  — частичные мутанты  — развиваются нормально, но если их смешать со здоровыми клетками, то они не выдерживают конкуренции и исчезают из популяции. Этот феномен назвали клеточной конкуренцией (cell competition).

Клеточная конкуренция не похожа на классическую дарвиновскую борьбу за существование. Победители в естественном отборе просто оставляют больше потомков, чем проигравшие.

Клеточная конкуренция же еще суровее — здесь побежденного могут просто уничтожить на месте, не дожидаясь, пока его потомки растворятся в популяции победителей.

За 40 с лишним лет ученым удалось поймать на месте преступления множество типов клеток: не только в мухах, но и в млекопитающих, не только зародышевые, но и взрослые, относящиеся к самым разным тканям. Судя по всему, это некоторый универсальный механизм клеточного взаимодействия. И то, что кажется нам цивилизованным сообществом, на деле оборачивается подковерной войной всех против всех.

Клеточный триатлон

Мы до сих пор не знаем наверняка, чем именно меряются клетки в ходе соревнования. Судя по мутациям, которые заставляют их чаще выигрывать или проигрывать, можно предположить, что состязаться они могут в трех дисциплинах.

1. Плодовитость. Чем клетка активнее размножается, тем больше шансов на победу. Впрочем, сам по себе рост не всегда приводит к уничтожению соседей. Вероятно, дело в каком-то параметре, связанном с ростом,  — например, скорости синтеза белка или обмена веществ.

2. Ораторское искусство, или активность сигнальных путей. Большинство сигнальных белков, участвующих в развитии (BMP, WNT и др.), дают клеткам преимущество в соревновании: чем их больше, тем лучше клетки выживают. Однако не очень понятно, как отделить этот «демагогический» параметр от общей интенсивности обмена веществ.

3. Внешний вид клетки, а точнее — ее полярность. Это что-то вроде конкурса красоты: клетки правильной, аккуратной формы, с четко выраженными полюсами, выживают, а неаккуратные клеточные «кляксы» гибнут. Но, в отличие от модельных стандартов, форма клеток напрямую связана с их жизнеспособностью: полярность свидетельствует о четкой организации цитоскелета и распределении органелл по клетке, а расплывчатая форма часто связана с излишней подвижностью и опухолевой трансформацией.

Возможно, в разных типах тканей клетки соревнуются по разным параметрам, а где-то — и по всем трем сразу. Единственное, что мы знаем наверняка, — состязаются только клетки одного типа, на другие группы эта борьба не распространяется. Грубо говоря, нервные клетки воюют с нервными, а клетки крови в ходе этого никак не страдают. Поэтому мутации, губящие клетку в нервной ткани, могли бы оказаться, наоборот, преимуществом в мышечной.

Нет у нас и однозначной картины того, как именно клетки подставляют подножки своим коллегам. Вероятно, в конкретных случаях работают разные механизмы, а общий список подлостей выглядит так.

1. Захватить всю еду. Более активные клетки могут поглощать больше ресурсов и факторов роста, оставив соседей ни с чем.

2. Выслать в ссылку. При скоплении клеток в ткани победители механически выдавливают побежденных из строя или «затаптывают» до смерти (в прямом смысле слова — под давлением победителей в побежденных клетках начинается апоптоз).

3. Без церемоний сожрать. Этим способом часто пользуются беспринципные раковые клетки, обволакивая неудачливых соседей и постепенно поглощая их целиком.

4. Блэкджек по-крупному. Клетки выставляют на свою поверхность белки, которые распознают их соседи. Один такой белок дрозофилы называетcя FLOWER — это кальциевый канал, который существует в нескольких изоформах. От соотношения изоформ у соседних клеток зависит их судьба: если у тебя больше $Flowe{r}^{ubi}$, чем у соседа, то ты победил и живешь. А если больше $Flowe{r}^{Lose-A}$ и $Flowe{r}^{Lose-B}$, то это проигрыш и апоптоз.

И вновь продолжается бой

Несмотря на кажущуюся жестокость, клеточная конкуренция — неизбежный элемент большинства процессов в тканях. Например, в ходе развития зародыша полезно уничтожить клетки с низким уровнем обмена веществ или опасными мутациями. Зародыши часто бывают мозаичны, то есть отдельные клетки отличаются друг от друга, например количеством хромосом (это называют анеуплоидией). В таких случаях лучше избавиться от них в самом начале, чем ждать, пока из них вырастет плохо работающий орган, и из-за этого умереть.  

Во взрослом организме клеточная конкуренция позволяет избавиться от сломанных или внезапно мутировавших клеток, то есть мешает тканям стареть. Новые клетки, ближайшие потомки стволовых клеток, например, в тимусе мышей, оказываются более жизнеспособными и постепенно вытесняют старые, тем самым обновляя ткань тимуса.

То же самое происходит и при регенерации: если подсадить в ткань новые клетки, они будут не только заращивать дырки, но и добивать старые.

Но есть и ситуации, в которых клеточная конкуренция играет не столь однозначную роль, и это опухоли. С одной стороны, сам механизм соревнования позволяет законопослушным соседям по-тихому уничтожить мутантные клетки на ранних стадиях превращения в раковые, когда иммунная система до них еще не добралась. Если этот процесс нарушить, как происходит, например, у мышей при ожирении, то опухоли развиваются чаще. С другой стороны, если опухолевая клетка окажется быстрее (например, если первую мутацию в ней соседи не заметили, а потом появилась вторая, более агрессивная), то она сама может оказаться агрессором и развязать войну с окружающими, расчищая для себя место или просто выдавливая их из ткани.

Падающего подтолкни

В поисках новых случаев клеточной конкуренции ученые, теперь уже португальские, добрались наконец до мозга. Они работали с дрозофилами, которые экспрессировали человеческий бета-амилоид — белок, накапливающийся в нервной ткани при болезни Альцгеймера. Обычно скопление бета-амилоидов приводит к нейродегенерации, но точный механизм гибели клеток пока не ясен. Ученые предположили: возможно, и здесь замешана клеточная конкуренция? Если так, то больные нервные клетки погибают от «рук» своих более здоровых соседей, а значит, весь процесс скорее благоприятен для мозга, чем вреден.

В начале эксперимента больные Альцгеймером мушки чувствовали себя неважно: они теряли долгосрочную память и испытывали проблемы с координацией. В то же время в их мозге шла ожесточенная битва: клеточные клоны, экспрессировавшие бета-амилоид, кроме этого несли на себе «неудачливые» белки $Flowe{r}^{Lose-B}$ и azot (вторая «черная метка» для соревнующихся клеток) и часто умирали. Когда же производство этих белков заблокировали, гибель нейронов в мозге прекратилась. Видимо, там действительно разворачивалась клеточная конкуренция.

Однако попытки разнять дерущихся и предотвратить их гибель закончились печально. У мух с заблокированным белком azot нейродегенерация лишь усилилась, а количество вакуолей в нейронах (признак дегенерации) выросло на 57%. Когда же вдобавок к этому ученые запретили в клетках апоптоз полностью, то нервная система начала разрушаться еще быстрее. Спасти больных Альцгеймером мушек удалось только с помощью дополнительной, третьей копии гена azot: клетки начали соревноваться еще агрессивнее, «слабые» — умирать еще чаще, однако нейродегенерация в целом при этом замедлилась. Восстановились заодно память, способность к поведению и двигательные способности.

Неожиданный поворот сюжета, обнаруженный в мозге дрозофилы, ставит нас перед вопросом: как быть теперь с людьми?

Если удастся доказать, что в мозге, например, мыши, больной Альцгеймером, также разыгрывается битва между поврежденными и здоровыми нейронами, нам придется признать, что гибель нервных клеток скорее полезна, чем вредна. В то же время лекарства, которые сейчас рассматривают в качестве кандидатов в борцы с нейродегенерацией, напротив, апоптоз блокируют. Значит ли это, что нам придется радикально изменить стратегию и начать добивать нейроны вместо того, чтобы спасать?

Как рассказывает профессор Эрик Клайн из Университета Джорджа Вашингтона, директор Капитолийского археологического института, автор книги «1177 BC: The Year Civilization Collapsed», Средиземноморье позднего бронзового века представляло собой мир, очень похожий на современный, — глобализованное пространство с торговыми нитями, опутавшими всю ойкумену, то есть все страны, составлявшие на тот момент европейскую цивилизацию.

Торговые и культурные связи второго тысячелетия до нашей эры обеспечивали единый высокий технологический уровень городов Греции и Ближнего Востока во всем: в кораблестроении, в архитектуре, в обработке металлов. Чтобы показать протяженность и устойчивость торговых путей бронзового века, достаточно сказать, что олово для выплавки бронзовых изделий поступало, скорее всего, из Афганистана, а медь брали на Кипре.  Города были оснащены системами водоснабжения, инженерный уровень которых античным грекам тысячу лет спустя и не снился.

Все это откатилось назад со страшной скоростью в кратчайшие по меркам истории сроки, чтобы сбросить с древнего мира бронзовый век и позволить ему войти в новый век — железный, в ту историю, которую мы изучаем в школе.

За относительно короткое время — в древнеегипетских надписях зафиксирован промежуток от 1207 до 1177 года до нашей эры — весь прекрасный бронзовый мир растворяется. Торговые связи рушатся. Из известных нам царств бронзового века в более-менее нетронутом виде остается Египет, который теряет контроль над Сирией и Палестиной. Вавилон и Ассирия сохраняют разве что локальное значение. Исчезает микенская цивилизация. Разрушена Троя. [ ... ]

Паразитам, как и всем остальным живым организмам, в первую очередь требуется энергия. Она приходит в виде пищи. А ее источником для паразита, даже если он растение, по определению служат другие организмы. Истинный (на языке науки — облигатный) паразит не может отделиться от своего хозяина без потери жизнеспособности, а если уж делает это, то обычно в особо устойчивой форме для расселения, имеющей крайне заторможенный метаболизм и не нуждающейся в пище.

Короче говоря, единственный источник еды для паразита — его хозяин. По этой причине убивать его быстро крайне нежелательно: во-первых, это автоматически делает запас ресурсов конечным, а во-вторых, умерший и гниющий хозяин отравляет самого паразита. Зато имеет смысл делать так, чтобы хозяин наращивал массу, звал знакомых, дабы они тоже (ничего такого не подозревая) инфицировались, и размножался с условием, что потомки паразита заселятся в его детей.

Конечно, никому не понравится добровольно отдавать часть сил какому-то там нахлебнику. Поэтому тот, кто хочет  полностью жить за чужой счет (а у облигатных паразитов и нет другого выбора), должен «ступать осторожно и говорить шепотом». Откусывать от хозяина необходимо по чуть-чуть, да еще делать вид, будто он сам на это согласился. Можно даже давать ему что-нибудь полезное взамен — в таком случае источник пищи прослужит дольше и не надумает жаловаться. [ ... ]

[ ... ]