Как древняя вирусная ДНК влияет на гены человека

Новые лабораторные методы могут определить, какие из наших генов находятся под влиянием фрагментов ДНК, оставленных вирусами в нашем генетическом коде.

Давно известно, что вирусы размножаются с использованием генетического механизма клеток, в которые они вторгаются. В рамках этого процесса со временем эти микроорганизмы оставили после себя тысячи последовательностей ДНК, во всех организмах планеты. Еще 10 лет назад была выдвинута теория, что некоторые из этих вирусных вставок влияют на активность наших генов.

Однако оказалось, что определение того, какие конкретные транспозоны регулируют конкретные гены, является проблемой. Транспозоны особенны тем, что могут влиять на соседний ген или ген, расположенный далеко в молекулярной цепи ДНК.

Опубликованное 13 декабря в «Геномной биологии», новое исследование описывает методы, которые собирают больше информации о местонахождении и влиянии вирусных вставок в геноме, идентифицируя гены, потенциально контролируемые активными транспозонами (большинство из них отключены защитными механизмами наших клеток).

Одним из интересных результатов нашего исследования является то, что один транспозон может контролировать более одного гена и что один ген может регулироваться более чем одним транспозоном, что увеличивает сложность потенциального воздействия транспозонов на состояние здоровья и развитие тех или иных болезней. Кроме того, вирусные вставки из одного и того же семейства преимущественно взаимодействуют друг с другом, что может усиливать их влияние на генетическую активность.

Старший автор исследования Джейн Скок, доктор философии, профессор радиационной онкологии им. Сандры и Эдварда Мейера в онкологическом центре Perlmutter NYU Langone Health.

Взгляд на генетическую реальность

В течение десятилетий после открытия ДНК исследователи в основном думали о генетике с точки зрения генов, фрагментов или последовательностей ДНК, которые кодируют инструкции по созданию белков в клетках. Затем ученые обнаружили, что гены составляют всего 2 процента нашей ДНК, и что большая часть генетической сложности проистекает из огромного негенетического кода, который влияет на то, когда гены включены или выключены. Кроме того, было обнаружено, что половина этого не-генного кода состоит из вставок вирусной ДНК. Следовательно, говорят авторы, генетическая изменчивость и вероятность ошибок, вызывающих болезни, встречаются как в транспозонах, так и в генах.

Текущие результаты основаны на открытии того, что фрагменты ДНК, называемые энхансерами, контролируют активность генов. Эти энхансеры могут быть отделены от своих генов-мишеней на большое расстояние по линейной цепочке ДНК, но могут вращаться в трехмерном пространстве, взаимодействуя с другим участком цепи, образуя петли. Затем появились доказательства того, что некоторые из этих петлевых энхансеров могут быть частями вирусных транспозонных последовательностей.

Но те, кто пытались понять роль этих энхансеров, столкнулись с проблемой.

Вставки транспозона наблюдаются во многих местах и, следовательно, являются повторениями одного и того же кода ДНК (не уникального). Тем не менее, популярные исследования геномных связей основаны на поиске связи между единственным уникальным фрагментом ДНК и риском заболевания. Таким образом, повторяющиеся последовательности обычно игнорируются, поскольку неясно, какой из этих множественных фрагментов взаимодействует с конкретным геном, связанным с заболеванием.

Экспериментальные данные подтверждают идею о том, что для оказания влияния энхансеры должны вступать в физический контакт с генами-мишенями посредством образования петель. Выявление таких взаимодействий между различными частями ДНК стало возможным в 2002 году с разработкой метода, называемого захватом конформации хромосомы.

Текущее исследование описывает две разновидности этой технологии, все вместе называемые 4TRAN, которые используют повторяющуюся природу транспозонов для отслеживания их взаимодействий. Методы предоставляют прямое доказательство того, что некоторые транспозоны осуществляют долгосрочный контроль генов с помощью петли.

Один из новых методов, 4TRAN-PCR, оказался способным находить все взаимодействия с участием членов семейства транспозонов, которые содержат определенную последовательность ДНК, что позволяет исследователям подсчитывать сотни или тысячи локаций, на которых закрепились транспозоны. Метод продемонстрировал, что транспозоны с большей вероятностью взаимодействуют с ДНК в локальных окрестностях (топологически ассоциированных доменах), но также участвуют в дальних взаимодействиях, определяемых статусом активации компартментов, в которых они находятся.

Второй метод, Capture 4TRAN, прикреплял зонды к каждому члену вирусного семейства, что в сочетании с другими приемами позволило команде определить влияние любой отдельной копии транспозона на конкретный ген или гены. Например, исследование показало, что несколько из 7200 копий повторяющейся ДНК, оставленной семейством вирусных MER41, которые заразили наших предков-приматов 60 миллионов лет назад, в настоящее время служат энхансерами, которые включают гены иммунной системы через контакты ДНК на большие расстояния, по циклу. По иронии судьбы, гены-мишени в этом случае активируются для борьбы с вирусами.

Двигаясь вперед, команда уже начала эксперименты, направленные на выявление сетей взаимодействий между транспозонами и генами, которые отличают раковые клетки от здоровых.

Автор: редакция www.sciencedaily.com

Перевод: Филипп Дончев

Ссылка на источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/12/181213101329.htm

Источник: m.vk.com

Комментарии: