Иммунный сигнал "не ешь меня" защищает нейрональные соединения

Обнаружение сигнала "не ешьте меня", который предотвращает избыточную обрезку, проливает свет на этот процесс.

Сигналы, передаваемые между нейронами через синаптические связи, отвечают за большинство, если не все, функций мозга, от обучения до принятия решений. Во время развития мозга, синапсы которые простимулированы более менее часто чем другие исключены через вызванный процесс подрезать, тогда как те которые сильно простимулированы сохранены. Это уточняет способность мозга реагировать на раздражители и экологические сигналы. Микроглия, врожденные иммунные клетки мозга, играют ключевую роль в обрезке-они поглощают и переваривают синапсы через процесс, называемый фагоцитозом.Но механизм, который определяет, какие синапсы они избегают, был неясным. Писать в нейрон, Лерман и соавт.1 описать ‘не ешь меня’ сигнал, с участием белок, называемый кластер дифференцировки 47 (CD47), что предотвращает неуместное синаптической обрезки на микроглии.

Около десяти лет назад было показано, что синапсы, требующих ликвидации отправить ‘съешь меня’ сигнал микроглии2 (фиг. 1a). Этот сигнал включает в себя белки C1q и CR3, которые являются частью каскада комплемента-комплексная серия взаимодействий, которая наиболее известна для активации клеток врожденной иммунной системы для устранения болезнетворных организмов и поврежденных клеток. "Не ешьте меня" сигналы действуют, чтобы ограничить эффекты сигналов "ешьте меня" в иммунной системе, но не было известно, происходит ли тот же процесс во время синаптической обрезки в развивающемся мозге.

Рисунок 1 / противоположные сигналы в синаптической обрезке.?а, лишние синаптические связи между нейронами могут быть удалены во время развития мозга в процессе обрезки, в которых Термини от ведущих нейронов в синапсах поглощаются и усваиваются микроглии — мозга врожденные иммунные клетки. Синапсы, предназначенные для исключения, выпускают сигнал "съешь меня", в котором иммунный белок, называемый c1q, сигнализирует к белку CR3 на микроглии, чтобы способствовать обрезке. б, Лерман и соавт.Один сообщите противоположному сигналу "не ешьте меня". Протеин CD47 выражен на активном синаптическом termini, и сигналах к своему SIRP-? приемного устройства на микроглии, обескураживая иммунные клетки от усваивать синаптический стержень.

CD47-это клеточно-поверхностный белок, который имеет много иммунных функций, в том числе действуя как ‘не ешь меня’ сигналом для макрофагов3, микроглии сестра клеток, которые существуют за пределами мозга. Лерман и соавт. проанализированы ли CD47 выражается в дорсальном ядре наружного коленчатого тела (dLGN), области мозга, участвующих в зрении. Эта область получает входы от нейронов, называемых ганглионными клетками сетчатки (RGCs), которые происходят в сетчатке. У мышей авторы показали, что через пять дней после рождения, синапсы от RGCs до других нейронов в dLGN сокращаются на высоких уровнях.

Лерман и коллеги обнаружили, что CD47 был выражен на более высоких уровнях в dLGN, чем в других областях мозга в это время. Более того, белок SIRP-?, который действует как клеточно-поверхностный рецептор для CD47, был сильно выражен микроглией на той же стадии развития. Используя технологию суперразрешения изображений, исследователи показали, что CD47 находится в 25% синапсов в dLGN мыши через 5 дней после рождения.

Затем группа исследовала, функционирует ли CD47 как сигнал "не ешьте меня" в этом контексте. Во-первых, они измерили фагоцитоз синаптического материала у мышей, генетически сконструированных для отсутствия CD47. Они обнаружили, что микроглия поглотила больше входов RGC у мышей с дефицитом CD47, чем у их братьев и сестер дикого типа. Мутантные мыши также отображали более высокие уровни обрезки, чем элементы управления, и имели меньше синапсов в dLGN через десять дней после рождения — изменение, которое сохранялось во взрослом возрасте.Авторы наблюдали подобное явление у мышей, не имеющих Гена, который кодирует SIRP-?, что указывает на возможное взаимодействие CD47-SIRP-? на микроглии.

Исследователи использовали различные экстракорпорального подходы к проверить CD47–СИРП-? сигнализации может предотвратить фагоцитоз изолированных синаптических Термини, называется синаптосомы. Эти анализы показали, что микроглии не хватает SIRP-? поглощенных синаптосом более эффективно, чем дикие типа микроглии, и что микроглии преимущественно поглощенных синаптосом не хватает CD47 по сравнению с дикими типа. Вместе эти данные показывают, что сигнализация CD47–SIRP-? действует как сигнал "не ешьте меня", чтобы защитить от чрезмерной микроглии-опосредованной обрезки и потери синапса (Рис . 1b).

Блокируя или разрушая нейронные импульсы и сигналы нейронов может изменять синаптической обрезки и утонченность во многих областях мозга4. Для того чтобы расследовать ли деятельность-зависимые изменения в синаптической CD47 может определить, какие синапсы удалены, Лерман и соавт.установите искусственное ассай конкуренции, в котором они использовали тетродотоксин (TTX) нейротоксина для того чтобы подавить нейрональную деятельность в одном глазе в мышах. Они обнаружили, что уровни CD47 были выше в синаптических входах от RGCs, которые возникли в более активном контрольном глазу, чем во входах от глаза, обработанного TTX, предполагая, что CD47 либо деградирует, либо уходит от синапсов в RGCs менее активного глаза.

Наконец, Лерман и его коллеги показали, что у мышей дикого типа уровни CD47 были выше в более активных, чем у менее активных синапсов, и что у животных с дефицитом CD47 микроглия не отдавала предпочтения менее активным входам. Вместе, данные авторов показывают, что защитные сигналы "не ешьте меня" предотвращают аберрантное микроглиальное поглощение в dLGN.

Как Лерман и соавт. отметить, главной задачей иммунной системы является устранение отмирающих клеток, болезнетворных микроорганизмов и токсичных молекул, не удаляя или повреждая здоровые клетки. Это исследование особенно интересно в этом отношении, потому что сигналы "съешь меня" и "не ешь меня" от синапсов оба действуют на микроглии. Вопрос о том, действует ли система комплемента и CD47–SIRP-? отдельно или взаимодействуют друг с другом, чтобы убедиться, что правильные синапсы удалены или защищены, остается открытым. Этот аспект также не ясен для макрофагов в иммунной системе.

Механизмы, с помощью которых синапсов, которые являются либо излишнее или сохранить отправить эти сигналы в микроглии-прежнему будут продемонстрированы, в частности, взаимодействие CD47 и СИРП-? в микроглии, как ведущего фактора, сдерживающих синаптической обрезки не было показано напрямую и был проверен с помощью экстракорпорального моделей. Физиологическое значение этого сигнального пути также должен быть проверен, потому что CD47-дефицитных мышей, похоже, не имеет крупных дефектов в развитии мозга5.

Другой вопрос заключается в том, модулируют ли эти события другие врожденные иммунные реакции в мозге, такие как те, которые участвуют в болезни. Например, при рассеянном склерозе повреждается оболочка жирного вещества миелина, изолирующего нейроны. Микроглии играют ключевую роль в удалении поврежденных оболочек, позволяющих ремиелинизацию6; возможно ‘съешь меня’ и ‘не ешь меня’ сигналы помогают микроглии, чтобы определить, является ли миелина должны быть удалены.

Синаптическая защита необходима для нормального развития мозга. Идентификация сигнала "не ешь меня" в микроглии раскрывает новый аспект этого важного феномена развития.

Источник: www.nature.com

Комментарии: