Нейронауки в Sciencе и Nature. Выпуск 111. Развитие мозга – обзор Science

На прошлой неделе новый выпуск Science порадовал всех любителей нейронаук превосходными обзорами, посвящёнными последним достижениям в понимании процессов, лежащих в основе развития мозга. Разумеется, в спецвыпуск вошли статьи, посвящённые образованию и специализации нейронов. Однако редакторы не забыли и про глию, которая, хотя раньше считалась ответственной только лишь за жизнеобеспечение нейронов, в действительности играет важную роль и в передаче сигналов и обработке информации, возможно, даже сопоставимую с ролью нейронов. Отдельная статья посвящена роли в формировании мозга самой загадочной разновидности клеток глии — микроглии, которая, по своему происхождению имеет мало отношения к собственно нервной системе, и гораздо ближе к ней стоят иммунные клетки крови – лимфоциты. Но обо всём по порядку.

Профориентация нейронов

Учёные пытались классифицировать нейроны с самого их открытия, причём классификацию пробовали проводить по самым разным признакам: морфологии, функциям, электрофизиологическим свойствам. Однако с приходом в нейронауки вездесущей молекулярной биологии, особенно такого модного и популярного нынче метода, как секвенирование РНК одиночных клеток, стало ясно, что в действительности разнообразие нейронов на молекулярном уровне существенно больше, чем мы могли бы себе представить. Ещё более невероятным кажется то, как столь тонкая дифференцировка происходит в ходе развития. Пока что наши знания о молекулярной биологии нервной ткани очень скупы, но уже удалось понять, что механизмы, ответственные за дифференцировку, очень консервативны среди животных – от насекомых до человека. Ещё стало понятным, что для определения судьбы нейрона, то есть его молекулярного статуса и функций, существенны два фактора: его местоположение и время дифференцировки.

Вся нервная система начинается с небольшого слоя нейроэпителиальных клеток, которые поначалу делятся симметричными делениями, в результате которых получаются абсолютно одинаковые клетки-предшественницы. Именно эти клетки, поделившись ещё несколько раз, дают начало нейронам и глиальным клеткам (кроме микроглии). Важно, что, хотя при каждом делении одна из дочерних клеток превращается в нейрон или клетку глии, другая дочерняя клетка сохраняет «первобытное» недифференцированное состояние своей прародительницы. Так происходит и в случае апикальной радиальной глии (подробнее о видах глиальных клеток можно прочитать в нашей отдельной статье), которая, похоже, и ответственна за значительно более выраженное развитие коры у приматов по сравнению с прочими млекопитающими. Похожая ситуация имеет место в случае нейробластов плодовой мушки дрозофилы. Нейробласты делятся несколькими асимметричными делениями, давая начало разным видам нейронов и глиальных клеток.

Примечательно, что ключевые механизмы дифференцировки нейронов принципиально одинаковы и у человека, и у мухи. Два важнейших обстоятельства, от которых зависит судьба нейрона – это время, в которое он отделился от клетки-предшественницы, и зона мозга, в которой это произошло. Оказалось, что при последовательных делениях предшественников нейронов и глиальных клеток включаются и выключаются гены, кодирующие определённые транскрипционные факторы. Поскольку каждый транскрипционный фактор запускает экспрессию определённого набора генов, периодически возникают нейроны, имеющие уникальный набор транскрипционных факторов и экспрессирующие уникальный набор генов, который и определяет их функциональную специализацию. Более того, набор транскрипционных факторов, экспрессируемых данным нейроном или клеткой-предшественником, зависит от того, в какой области развивающегося мозга они находятся. Конкретные транскрипционные факторы, ответственные за специализацию определённых типов нейронов, пока идентифицированы лишь в небольшом количестве случаев. Не совсем понятно также, чем именно различаются функции нейронов с разными наборами транскрипционных факторов. Однако можно надеяться, что мы уже имеем хотя бы самое общее представление о том, как именно определяется судьба многочисленных нейронов в мозге и человека, и низших животных.

Источник: Holguera, I., & Desplan, C. (2018). Neuronal specification in space and time. Science, 362(6411), 176–180. doi:10.1126/science.aas9435

Недооцененная роль глиальных клеток

Хотя клетки глии составляют примерно половину клеток мозга, долгое время считалось, что глия всего лишь обслуживает нейроны, обеспечивая их энергией и решая прочие «бытовые» задачи. Однако накопилось множество свидетельств того, что глия вовлечена во множество процессов, протекающих в нервной ткани, которые никак не связаны с удовлетворением нужд нейронов. Глиальные клетки не только постоянно следят за передачей сигналов, осуществляемой нейронами, влияя на работу синапсов, но и играют важнейшую роль в развитии мозга на всех этапах – от самого появления нейронов и их миграции до роста аксонов и образования новых синапсов.

У позвоночных выделяют следующие типы глиальных клеток: клетки радиальной глии, астроциты, клетки-предшественники олигодендроцитов, олигодендроциты и клетки микроглии. Клетки радиальной глии являются клетками-предшественниками большинства нейронов и других глиальных клеток (хотя кое-где радиальная глия остаётся в организме). Астроциты взаимодействуют со всеми клетками ЦНС и чрезвычайно многофункциональны, но наиболее изученной их функцией является образование гематоэнцефалического барьера. Клетки-предшественники олигодендроцитов постоянно производят новые олигодендроциты, которые образуют миелиновую оболочку аксонов центральной нервной системы. Наконец, клетки микроглии (про неё у нас уже тоже есть отдельная статья), по сути, являются «гостями» мозга – макрофагами, осевшими в мозге, однако и они, похоже, влияют на развитие мозга и проведение электрических сигналов между нейронами, а также за синаптическое окружение.

В ходе развития мозга различные глиальные клетки образуются от клеток радиальной глии. Клетки радиальной глии делятся, образуя ряд промежуточных предшественников, которые в конце концов дают начало глиальным клеткам разных видов. Однако клетки радиальной глии могут непосредственно дифференцироваться в астроциты. Интересно, что у анамниотических позвоночных (рыб и земноводных) клетки радиальной глии могут приобретать некоторые функции астроцитов, сохраняя при этом исходную морфологию. Клетки микроглии приходят в мозг на самых ранних этапах его развития, однако они происходят от предшественников клеток крови и имеют не эктодермальное, а мезодермальное происхождение.

Развитие ЦНС сопровождается активной миграцией нейронов, причём направление миграции, а также направление роста аксонов молодых нейронов осуществляют клетки радиальной глии. Более того, глиальные клетки могут регулировать образование целых цепочек нейронов. По мере формирования мозга нейроны постоянно формируют между собой синапсы, одни из которых быстро исчезают, а другие усиливаются и перестраиваются. Как вы уже догадались, глиальные клетки вмешиваются и в эти процессы. Важно отметить, что формирование нужных синапсов сопровождается появлением рядом астроцитов, которые будут эти синапсы обслуживать. Астроциты стимулируют соседние нейроны к формированию синапсов, которые далее созревают под действием дополнительных сигналов от глиальных клеток. К слову, глиальные сигналы могут вызвать и разрушение синапса. Помимо астроцитов, в формировании синапсов участвует микроглия, и глиальные клетки обоих типов участвуют в разборке ненужных синапсов. Однако даже тогда, когда мозг более-менее сформирован, глия принимает прямое и непосредственное участие в его функционировании. Астроциты, например, могут влиять на синаптическую передачу, поглощая молекулы нейромедиаторов из синаптической щели, кроме того, они экспрессируют рецепторы к многим нейромедиаторам и нейромодуляторам. Более того, астроциты могут выделять так называемые глиотрансмиттеры, влияющие на близлежащие нейроны и глиальные клетки. К числу глиотрансмиттеров относятся, например, АТФ и D-изомер аминокислоты серина (все аминокислоты в составе клеточных белков являются L-изомерами). На синапсы также влияют клетки-предшественники олигодендроцитов и микроглия. Глиальные клетки оказывают влияние на баланс ионов в цепочках нейронов, непосредственно контролируя передачу электрического сигнала по ней. Разумеется, важнейшее значение для передачи электрического сигнала имеет изоляция «проводов» — аксонов нейронов, которую осуществляют олигодендроциты, формирующие миелиновую оболочку вокруг аксонов. Наконец, глиальные клетки обеспечивают приток питательных веществ к нейронам из кровеносных сосудов, выступая посредниками между сосудами и нейронами, а также снабжают нейроны важными метаболитами собственного производства. Таким образом, роль глии в развитии и функционировании нервной ткани ничуть не меньше таковой нейронов и долгое время была серьёзно недооценена.

Источник: Allen, N. J., & Lyons, D. A. (2018). Glia as architects of central nervous system formation and function. Science, 362(6411), 181–185. doi:10.1126/science.aat0473

Загадочная микроглия

Строго говоря, по происхождению микроглия не относится к нервной системе: клетки микроглии происходят из линии клеток крови и, по сути, являются персональной иммунной системой головного мозга. Оказалось, однако, что микроглия влияет и на собственно «нервные» процессы в мозге, такие как формирование цепочек нейронов и в развивающемся мозге, и в мозге взрослого организма. Похоже, половые различия в нейронных цепях также связаны с микроглией. Более того, микроглия снабжает мозг сигналами, поступающими от микробиоты – непатогенных микроорганизмов, населяющих разнообразные части тела человека, например, кожу и кишечник.

На долю микроглии приходится от 5 до 15 % клеток мозга взрослого человека. Клетки микроглии залегают в глубинных слоях мозга, где взаимодействуют с клетками-предшественниками нейронов, нейронами и другими глиальными клетками. Макрофаги, которые станут клетками микроглии, проникают в развивающийся мозг по кровеносным сосудам, ещё до того, тогда сформируется барьер между нервной тканью и сосудами. Распределение микроглии по ткани мозга, а также гетерогенность микроглиальных клеток находятся под контролем молекулярных сигналов, выделяемых нейронами. В течение довольно длительного периода эмбрионального развития микроглия является крупнейшей популяцией глиальных клеток мозга.

Удивительно, но у взрослых животных клетки микроглии самок и самцов имеются различия в наборах экспрессируемых генов, которые, возможно, обусловлены влиянием половых гормонов. Более того, и у плода, и у взрослого организма микроглия активно общается с микробиотой и реагирует на продуцируемые ей молекулярные сигналы, причём микробиота играет важную роль в созревании микроглии: у мышей, лишённых микробиоты, микроглия развита недостаточно. У взрослых микробиота общается с микроглией при помощи короткоцепочечных жирных кислот, а вот какие молекулы используются для этих целей у плода, неизвестно.

По большому счёту, для формирования ключевых структур мозга микроглия не нужна, однако это не умаляет её значимости для тонкой настройки развивающейся нервной системы. Микроглиальные клетки поглощают остатки клеток, погибших программируемой смертью в ходе развития мозга, а также участвуют в перестройке синапсов, зависящей от их активности. Микроглию также связывают с появлением половых различий между женским и мужским мозгом. Наконец, клетки микроглии влияют на образование новых олигодендроцитов и появление миелиновых оболочек на аксонах. Микроглия опосредует влияние на мозг системного воспаления, в частности, при беременности: давно известно, что системные воспалительные заболевания у беременных женщин могут привести к разнообразным нарушениям в нервной системе малышей, даже тем, которые проявляются через некоторое время после рождения, такие как шизофрения. Похоже, гости из костного мозга настолько прижились в мозге головном, что взяли на себя многие важные функции, необходимые для его работы.

Источник: Thion, M. S., Ginhoux, F., & Garel, S. (2018). Microglia and early brain development: An intimate journey. Science, 362(6411), 185–189. doi:10.1126/science.aat0474

Эволюционный взгляд на развитие коры головного мозга

Одной из уникальных черт млекопитающих является шестислойная кора больших полушарий головного мозга (неокортекс), однако ни у птиц, ни у прочих позвоночных ничего подобного нет. Зоологи более 150 лет ломали голову над тем, откуда же взялся этот неокортекс. Когда же в руках учёных, занимающихся исследованиям мозга, оказались инструменты, позволяющие изучать мозг на уровне отдельных нейронов, проблема разрешилась сама собой: оказалось, что и у других позвоночных присутствуют те типы нейронов, которые составляют неокортекс млекопитающих.

Как известно, птицы проявляют довольно сложные формы поведения, у них развита память и умение решать простейшие задачи, кроме того, они могут научиться использовать простейшие инструменты. Основа птичьего интеллекта – массивная, состоящая из огромного числа клеток спинная поверхность переднего мозга (паллиум). В клетках паллиума птиц имеются специфические транскрипционные факторы, которые выявляются в нейронах некоторых рептилий, таких как черепахи и ящерицы. Они есть и в клетках неокортекса млекопитающих, однако не привязаны к клеткам определённого слоя или области. Кроме того, в паллиуме птиц и неокортексе млекопитающих выявляются схожие цепочки возбуждающих нейронов, которые, судя по всему, наряду со специфическим набором факторов транскрипции имелись у последнего общего предка амниот (то есть рептилий, птиц и млекопитающих). Стоит отметить, что, несмотря на общий набор транскрипционных факторов, нейроны паллиума птиц и неокортекса млекопитающих имеют разную морфологию: первые имеют звёздчатую форму, вторые – пирамидальную. Чем вызвано это различие и каково его значение, непонятно. Так что, хотя неокортекс есть только у млекопитающих, он не взялся ниоткуда: уже у последнего общего предка амниот имелись нейроны и нейронные структуры, которые есть и в неокортексе, и в паллиуме.

Источник: Briscoe, S. D., & Ragsdale, C. W. (2018). Homology, neocortex, and the evolution of developmental mechanisms. Science, 362(6411), 190–193. doi:10.1126/science.aau3711

Текст: Елизавета Минина

Источник: neuronovosti.ru

Комментарии: