Нобелевскую премию по медицине и физиологии получили американец Джеймс Эллисон и японец Тасуку Хондзё за исследования в области терапии рака. Российские ученые рассказали «Снобу», как работает заслужившая премию медицинская технология и как она изменит методики лечения рака
Фото: Smith Collection / Gado / Getty Images
Ирина Алексеенко, заведующая группой генной иммуноонкотерапии Института биоорганической химии РАН
Раковая опухоль — это совокупность раковых и окружающих их условно нормальных клеток, называемых стромальными. Они непрерывно взаимодействуют между собой. Стромальные клетки играют ключевую роль в метастазировании опухоли и вносят важнейший вклад в возникновение ее устойчивости к лечению.
До открытия белков CTLA-4 и PD-1 Джеймсом Эллисоном и Тасуку Хондзё все усилия по терапии рака направлялись на уничтожение раковых клеток, что в большинстве случаев было неэффективно. Сегодня, в частности благодаря открытию Эллисона и Хондзё, ясно: чтобы победить рак, следует отказаться от попыток его лечения, нацеливаясь только на раковые или только на стромальные клетки. Вместо этого нужно предпринимать попытки разрушить опухоль в целом, разорвав взаимодействие между ее частями.
Белки CTLA-4 и PD-1, называемые иммунными контрольными точками, создают контакты между раковыми и окружающими их стромальными иммунными клетками. Использование ингибиторов этих белков привело к неизмеримому увеличению продолжительности жизни многих людей с метастатическими формами рака. Например, у некоторых пациентов с метастатической меланомой происходило полное исчезновение метастазов, и в настоящее время они здоровы (с момента терапии прошло более десяти лет).
К сожалению, такой позитивный эффект применения ингибиторов иммунных контрольных точек наблюдается только у незначительного числа пациентов. Кроме того, примерно у 15 процентов пациентов наблюдаются тяжелые, иногда смертельные побочные эффекты. Тем не менее открытие CTLA-4 и PD-1 и применение их ингибиторов в клинике произвели революционный сдвиг в восприятии рака как неизлечимой болезни. В результате возникла новая область поиска перспективных мишеней терапевтического воздействия на рак. Возможно, скоро будут найдены такие молекулы, применение которых позволит лечить рак даже в самых безнадежных случаях.
Андрей Афанасьев, биоинформатик, гендиректор генетической лаборатории yRisk
Открытие терапии рака путем снятия ограничения иммунного ответа — это не просто прорыв в науке, это прорыв в регуляции медицины. Благодаря работе профессора Онкологического центра Техасского университета Джеймса Эллисона, фармацевтические компании смогли разработать и зарегистрировать три лекарственных препарата, называемые в противораковой терапии CHECKPOINT-ингибиторами — Yervoy, Opdiva и Keytruda. Это подтип таргетной терапии, когда вещества помогают иммунной системе распознать обман раковых клеток. Некоторые из них неплохо умеют дурить иммунную систему и становятся для нее невидимыми. В норме наша иммунная система такие клетки отлавливает и уничтожает огромным арсеналом доступных ей способов. Собственно, раковые клетки эволюционируют так, чтобы иммунную систему обманывать, а CHECKPOINT-ингибиторы помогают этот обман распознать и дать иммунитету возможность атаковать клетки.
Особенно интересен препарат Keytruda. Обычно препараты регистрируют по показаниям: например, есть рак легкого — мы делаем лекарство от этого заболевания, есть рак молочной железы — делаем препарат против него. Но в прошлом году случилось совершенно уникальное событие: Keytruda зарегистрировали как препарат для любого вида рака, с уточнением, что его применение целесообразно, если в опухоли обнаруживают так называемую микросателлитную нестабильность — особую склонность ДНК клетки к развитию мутаций. Это огромный прорыв, по сути, это первый препарат, который прописывается не по типу локализации опухоли, а по ее молекулярному портрету.
Интересно, что Джеймс Эллисон занимается не только научной деятельностью, но и коммерциализацией придуманных технологий. В двух созданных им компаниях сейчас есть российские инвестиции. Этот факт радует, особенно учитывая, что сегодня Россия не играет ведущей роли на рынке производителей медицинских препаратов. Но русские деньги хотя бы вкладываются в открытия, получившие Нобелевскую премию.
Андрей Каприн, академик, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии»
Открытия Эллисона и Хондзё были совершены давно, еще в 1992 и 1995 годах. Это просто еще один важный шаг в долгой войне, которую онкологическая наука ведет против рака. К сожалению, шаг этот не финальный, нам предстоит совершить еще много аналогичных прорывов для окончательной победы. Думаю, что, награждая нынешних лауреатов, мировое сообщество просто считает нужным поощрить всю онкологическую науку в ее непростой борьбе. Это следует считать «месседжем» как для общественности, так и для ученых. Впереди еще очень много работы.
Стоит вспомнить, что основоположником развития иммунотерапии был Илья Ильич Мечников. Суть достижения американского и японского исследователей — в открытии специфических белков, которые помогают клеткам злокачественной опухоли оставаться незамеченными для иммунной системы организма. Блокировка таких белков позволяет иммунитету распознать опухоль и начать с нею борьбу. Каким окажется вклад этого открытия в борьбу с раком, судить рано. Будет идеально, если оно позволит сформировать самостоятельную методику лечения. Но если нет, вполне обоснована надежда на то, что его применение усилит эффект от химиотерапии.
Чтобы сделать окончательные выводы о значении работ Эллисона и Хондзё, необходимо провести большие клинические исследования. Ведь у предлагаемого метода есть свои риски — в частности, развитие аутоиммунных заболеваний. Пока проведенные исследования находились на доклиническом уровне — это экспериментальное лечение ограниченного числа больных. Но это необходимый этап, через который проходят все открытия в медицине.
У нас в Национальном исследовательском центре радиологии также проводятся исследования иммунных методов борьбы со злокачественными опухолями. Однако мы выбрали несколько иное направление — не подавлять иммунное сопротивление опухоли, а стимулировать собственный иммунитет больного. Возможно, наша работа окажется хорошим дополнением к методам Эллисона и Хондзё. Комбинация блокирования иммунитета опухоли и усиления иммунитета организма могут иметь хорошую перспективу. Сейчас мы планируем связаться с обоими учеными в рамках открытой научной дискуссии и ознакомить их с нашей методикой. Вряд ли это заявка на новую Нобелевскую премию, но мы рассчитываем на свой вклад в общее дело.
Алексей Водовозов — военный врач, член Клуба научных журналистов и Ассоциации медицинских журналистов
Открытие Джеймса Эллисона и Тасуку Хондзё — это точно не панацея: злокачественных опухолей много, они очень разные. Будет правильнее назвать это переворотом и важной вехой в терапии онкологических заболеваний. Да, мы говорим об успешном лечении в очень небольшом проценте случаев, но это очередной шаг, который показывает, куда движется онкология в целом.
Ученым удалось обмануть злокачественную опухоль, использовав настоящее «иммунологическое айкидо»: найти сильную сторону противника и использовать эту силу против него. Атипичные («раковые») клетки умеют подавлять иммунитет, воздействуя при помощи определенных белков на Т-клетки и деактивируя их. Эллисон и Хондзё выяснили, как именно это происходит, и научились активировать заблокированные иммунокомпетентные клетки, которые набрасываются на клетки опухоли. Так что в этом году Нобелевка вручена и по физиологии, и по медицине: как за само открытие, так и за его практическую реализацию.
И это — лучшая причина для того, чтобы вкладывать средства в исследования и разработку лекарств. Россия, к слову, тут в первых рядах, у нас этим направлением занимаются активно и успешно. Я лично знаю таких фанатов своего дела, и теперь они получили дополнительную пару крыльев за спиной. Не исключено, что в относительно близком будущем мы услышим о применении этой методики и против других видов злокачественных новообразований.
Борьба с раком идет с переменным успехом, но в целом движение поступательное, прогресс есть. Мы научились обнаруживать злокачественные новообразования максимально рано, нашли способы успешно справляться с первыми двумя стадиями заболевания, теперь постепенно добрались и до неоперабельных и метастатических форм самой злокачественной из всех злокачественных опухолей — меланомы. Препараты становятся все эффективнее, побочных эффектов у них все меньше, а шансов на успех все больше. С очень осторожным оптимизмом можно сказать, что рак становится лишь одним из хронических заболеваний. На наших глазах происходит настоящее чудо. Только оно научно обосновано и является продуктом человеческого разума.
Александр Панчин, биолог, член Комиссии РАН по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований
То, что мы называем «раком», — это эволюционный процесс, в ходе которого клетки накапливают мутации. Мутантные клетки, которые более активно делятся и лучше выживают, оставляют больше потомства, то есть являются более приспособленными. Таким процессам, ведущим к развитию опухолей и, в конечном итоге, смерти человека, препятствуют многочисленные предохранители.
Во-первых, у клеток есть механизм самоубийства: накопив множество повреждений, они могут сами себя уничтожить, пожертвовать собой ради блага всего организма. Такая запрограммированная смерть называется апоптоз. В раковой клетке этот механизм ломается.
Во-вторых, клетки реагируют на различные сигналы, которые останавливают деление. Когда образуется опухоль, ее потребности в питательных веществах возрастают: раковым клеткам нужно научиться выделять вещества, которые привлекут дополнительные кровеносные сосуды.
Наконец, раковым клеткам нужно получить мутации, помогающие им избежать иммунной системы, которая может распознать их и уничтожить. Например, в них может включиться механизм защиты от иммунной системы, за изучение которого и дали Нобелевскую премию.
Некоторые наши клетки умеют производить белки, снижающие вероятность того, что их атакует иммунная система. Такие белки могут играть роль в предотвращении аутоиммунных реакций. И раковая клетка может начать их производить в большом количестве.
Онкологические заболевания возникают по разным причинам и требуют разнообразия терапевтических подходов. Каким-то раковым клеткам можно восстановить систему клеточного самоубийства, другим перекрыть снабжение кровью, третьи можно убить облучением или веществами, токсичными для активно делящихся клеток. А еще можно натравить на раковые клетки иммунную систему, даже если они научились ее избегать. Специальные вещества могут инактивировать упомянутые выше белки, защищающие от иммунитета.
Наш арсенал методов борьбы с онкологическими заболеваниями разрастается, и с каждым годом они становятся все эффективнее.