Международная группа учёных наглядно показала, что яд паука-кругопряда Argiope lobata (аргиопа дольчатая) можно использовать для блокировки патологической активности нейрорецепторов мозга человека. В будущем полученные результаты помогут в создании препаратов для лечения многих нейродегенеративных заболеваний. Исследование опубликовано в журнале Neuron.
Быстрая передача сигнала между нейронами нашего мозга, как правило, происходит за счёт выброса передающим нейроном специального сигнального соединения — нейромедиатора, воздействующего на принимающий нейрон. В зависимости от эффекта, нейромедиаторы подразделяют на возбуждающие и тормозные. Нейромедиатор глутамат в головном мозге человека активирует нейроны за счёт присоединения к специальным белкам, встроенным в мембрану — глутаматным рецепторам — и открытия в них ионного канала, пропускающего положительно заряженные ионы. Открытие каналов глутаматных рецепторов приводит к деполяризации мембраны и возникновению потенциала действия, который затем распространяется по отросткам нейрона. При некоторых расстройствах нервной системы наблюдается избыточная активация глутаматных рецепторов, в особенности тех, которые хорошо проводят кальций. Попадание в принимающие нейроны слишком большого количества кальция запускает процессы апоптоза и приводит к гибели нервных клеток. Поэтому разработка специальных блокаторов для регулирования этого процесса остаётся одной из важных задач современной медицины.
Исследователям удалось изучить молекулярную структуру комплексов глутаматного рецептора с тремя различными блокаторами, включая природный токсин аргиопин из яда паука-кругопряда A. lobata и два искусственных соединения. Химическая формула всех трёх блокаторов состоит из двух частей: «головы», напоминающей остаток ароматической аминокислоты, и «хвоста» различной длины, включающего аминогруппы, соединённые алифатическими углеводородными линкерами. Наблюдения производились с помощью метода криоэлектронной микроскопии.
«Оказалось, что эти блокаторы проникают внутрь рецептора, когда тот открывается при действии глутамата, при этом они помещают свой положительно заряженный хвост в узкую отрицательно заряженную часть ионного канала — его селективный фильтр, обусловливающий способность пропускать только катионы. Пройти канал насквозь блокаторам не позволяет их голова, застревающая во внутренней полости рецептора» — объясняет руководитель работы Александр Соболевский, выпускник МФТИ и заведующий лабораторией в Колумбийском университете (Columbia University).
«Полученная информация может быть использована для создания селективных блокаторов глутаматных рецепторов, пропускающих ионы кальция и являющихся важной фармакологической мишенью в целом ряде заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), эпилепсию, гибель нейронов при ишемии и нейродегенерацию при болезнях Альцгеймера и Паркинсона» — рассказывает Мария Елшанская, выпускник МФТИ и научный сотрудник Колумбийского университета.
Здесь важно отметить, что токсины и их синтетические аналоги избирательно блокируют те рецепторы, которые хорошо пропускают кальций. Они не влияют на непроницаемые для кальция рецепторы, наиболее важные для проведения нервных импульсов в мозге. Преимущество препаратов, которые будут синтезированы по образу и подобию токсинов, состоит в том, что они будут блокировать только «патологические» рецепторы и не трогать физиологически важные.
Теперь, когда известно как токсины и их синтетические аналоги связываются в канале глутаматного рецептора, химики смогут спроектировать новые, более эффективные блокаторы. Они помешают проникновению «лишнего» кальция в принимающие нейроны и таким образом защитят нервные клетки от гибели.