Нейромолекулы: серотониновые рецепторы

Долго у нас не было новых текстов из серии «нейромолекулы». Однако – свершилось. Мы писали много и охотно про нейромедиаторы, «ключах» к дверям синапсов. Однако до сих пор не было ни одной полноценной статьи о «замках» – их рецепторах. Исправляемся, и представляем вашему вниманию большой текст о рецепторах серотонина.

Пожалуй, ни один нейромедиатор не может похвастаться таким многообразием рецепторов, как серотонин (он также известен как 5-гидрокситриптамин, поэтому в названиях его рецепторов всегда фигурирует 5-НТ; рис. 1). Всего выделяют 7 семейств серотониновых рецепторов (5-HT1 – 5-HT-7), которые, в свою очередь, делятся на подтипы. С серотониновыми рецепторами взаимодействует множество лекарственных препаратов, например, антидепрессанты всех сортов и разновидностей. Они также являются мишенью многих психотропных веществ – например, на рецепторы серотонина действует известный наркотик ЛСД. В этой статье мы попробуем в общих чертах обсудить молекулярные особенности серотониновых рецепторов и понять, почему именно они так полюбились фармакологам, разрабатывающим препараты, применяемые в психиатрии.

Рис. 1. Химическая формула серотонина (5-гидрокситриптамина)

Основные принципы работы клеточных рецепторов

По принципу действия клеточные рецепторы можно подразделить на две группы: ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы, по сути, представляют собой ионные каналы, которые могут открываться или закрываться при связывании с лигандом (то есть небольшой молекулой, которая специфично взаимодействует с рецептором, вызывая изменения в его конформации). Таким образом, ионотропные рецепторы при взаимодействии с лигандом изменяют мембранный потенциал клетки. Метаботропные рецепторы действуют более хитро. После связывания с лигандом они взаимодействуют с особыми мембранными белками — G-белками. Через G-белки опосредованно действуют множество регуляторных молекул организма, например, многие нейромедиаторы и гормоны. Молекулярная биология работы G-белков изучена достаточно подробно и очень сложна, поэтому мы остановимся лишь на некоторых аспектах. G-белки, активированные при взаимодействии с рецептором, запускают внутриклеточные сигнальные каскады, которые, в конечном итоге, изменяют экспрессию генов-мишеней. Источником энергии для G-белков является гуанозинтрифосфат (ГТФ) – молекула, очень похожая на АТФ, но имеющая гуанозин вместо аденозина. В активированном состоянии G-белок связан с ГТФ, однако в процессе работы он гидролизует ГТФ с образованием гуанозиндифосфата (ГДФ) и выключается. В большинстве случаев, после активации G-белки взаимодействуют с одним из двух ферментов: аденилатциклазой или фосфолипазой С. Аденилатциклаза занимается образованием молекул циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) – важного вторичного посредника, через который сигнал передаётся дальше вглубь клетки (рис. 1). Фосфолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на два вторичных посредника: диацилгрицерин (DAG), который остаётся в мембране, и инозитол-1,4,5-трисфосфат (IP3), который уходит вглубь клетки, передавая сигнал на всё более высокие уровни.

Рис.2. Схема передачи сигнала через серотониновый рецептор. После связывания серотонина с рецептором происходит активация G-белка, под действием которого аденилаткциклаза превращает АТФ во вторичный посредник – цАМФ. Далее сигнал передаётся вглубь клетки, в конечном счёте приводя к изменению экспрессии генов-мишеней. Источник: http://neuronbank.org/wiki

Помимо природного лиганда, активирующего рецептор, с рецептором может взаимодействовать множество веществ самой разной природы. Вещества, которые при связывании блокируют работу рецептора, называют антагонистами. Агонисты, как и естественный лиганд, активируют рецептор, причём некоторые из них (обратные антагонисты) изменяют действие рецептора на противоположное.

По месту расположения рецепторов относительно синаптической щели выделяют пресинаптические и постсинаптические рецепторы. Иногда пресинаптические рецепторы ведут себя как постсинаптические, то есть возбуждаются нейромедиаторами, которые выделяет тот же нейрон, на котором находятся эти рецепторы. Такие рецепторы называют ауторецепторами.

Мы разные – в этом наше богатство

Среди рецепторов серотонина есть как ионотропные, так и метаботропные, которые могут действовать как на аденилатциклазу, так и на фосфолипазу С. В наиболее распространённой в настоящее время классификации серотониновых рецепторов (деление на семь семейств) учитываются последовательности и структуры генов и белков, фармакологические свойства и способы дальнейшей передачи сигнала. Дополнительное разнообразие серотониновых рецепторов обеспечивается альтернативным сплайсингом и редактированием их мРНК. В таблице ниже представлены основные свойства разных семейств рецепторов серотонина.

Семейство	Эффект	Тип	Механизм действия
5-HT1	Тормозящий	Метаботропный (аденилатциклаза)	Понижение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT2	Возбуждающий	Метаботропный (фосфолипаза С)	Повышает внутриклеточную концентрацию IP3 и DAG
5-HT3	Возбуждающий	Ионотропный Na+/K+-канал	Деполяризация клеточной мембраны
5-HT4	Возбуждающий	Метаботропный (аденилатциклаза)	Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT5	Тормозящий	Метаботропный (аденилатциклаза)	Понижение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT6	Возбуждающий	Метаботропный (аденилатциклаза)	Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT7	Возбуждающий	Метаботропный (аденилатциклаза)	Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ

Как правило, для каждого из перечисленных семейств рецепторов существуют соответствующие агонисты и антагонисты разной степени специфичности, которые имеют огромное клиническое значение. Известно множество соединений, действующих на большинство серотониновых рецепторов. Например, ЛСД взаимодействует со всеми серотониновыми рецепторами, за исключением 5-HT3 и 5-HT4 [4].

Рецепторы серотонина нередко взаимодействуют друг с другом, формируя гетероолигомеры, а также с рецепторами других нейромедиаторов, например, ГАМК [7].

С чем может быть связано такое исключительное разнообразие рецепторов? Серотонин – одна из древнейших сигнальных молекул и, вероятно, его рецепторы прошли свой непростой эволюционный путь уже после того, как они приобрели способность связываться с серотонином. Рецепторы менялись – как структурно, так и функционально, но, несмотря на перемены, они сохраняли способность связываться с серотонином и изменять конформацию при взаимодействии с ним [6].

Ниже мы подробно рассмотрим каждое семейство серотониновых рецепторов.

5-HT1

В этом семействе выделяют пять подтипов: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E и 5-HT1F. Практически все они подавляют работу аденилатциклазы, приводя к понижению уровня цАМФ в клетке. Любопытно, что в генах всех пяти подтипов рецепторов полностью отсутствуют интроны, что крайне редко встречается среди генов позвоночных [4] [6].

Наиболее многочисленны рецепторы подтипа 5-HT1A. В N-концевой части молекулы этих рецепторов, находящейся вне клетки, имеются два однонуклеотидных полиморфизма. Один из них ассоциирован с редким нервно-психическим расстройством, известным как синдром Туретта, а второй приводит к утрате чувствительности к серотонину. В центральной нервной системе они обнаруживаются в коре больших полушарий, гиппокампе, прозрачной перегородке, миндалине и ядрах шва, кроме того, небольшие их количества найдены в таламусе и базальных ганглиях. Вне ЦНС они обнаруживаются у нейронов, иннервирующих пищеварительный тракт [4] [6].

Рецепторы 5-HT1A функционируют как ауторецепторы и постсинаптические рецепторы. Они участвуют в регуляции поведения (в том числе пищевого), а также задействованы в развитии тревожности. Фармакологи активно исследуют возможность применения антагонистов этих рецепторов в лечении депрессии и тревожности [4].

Рецепторы 5-HT1B выявляются в ЦНС, где они опосредуют пресинаптическое ингибирование. Они влияют преимущественно на поведение, хотя имеются сведения, что они также регулируют сужение и расширение кровеносных сосудов. С рецепторами этого подтипа взаимодействует эрготамин – алкалоид спорыньи, который действует на них как агонист. Наибольшие количества этих рецепторов обнаруживаются в базальных ганглиях, полосатом теле и фронтальной коре. Функции 5-HT1B-рецепторов зависят от их локализации. В коре они подавляют высвобождение дофамина, а в полосатом теле и базальных ганглиях они функционируют как ауторецепторы и блокируют высвобождение серотонина. Показана их роль в контроле выделения других нейромедиаторов, таких как ацетилхолин, глутамат, дофамин, норадреналин и ГАМК [4]. Любопытно, что при блокировании рецепторов 5-HT1B происходит увеличение количества остеобластов, костной массы и скорости роста костей [8]. Мыши, у которых ген 5-HT1B был выключен, отличаются агрессивностью и тягой к алкоголю [9].

5-HT1D-рецепторы экспрессируются на очень низком уровне. Они функционируют как ауторецепторы в латеральных ядрах шва, однако они также были найдены в сердце, где контролируют выделение серотонина. Рецепторы, находящиеся в ЦНС, участвуют в регуляции движения и тревожности, кроме того, они вызывают сужение сосудов в мозге. Клиническое значение этих рецепторов ещё практически не исследовано. Существуют, однако, лекарства от мигрени, действующие на рецепторы 5-HT1B и5-HT1D [4]. В отличие от рецепторов 5-HT1B, на 5-HT1D эрготамин действует как антагонист.

Рецепторы 5-HT1E практически не исследованы, так как учёные пока не располагают методами очистки, фармакологическими инструментами и животными моделями, которые подходили бы для их изучения. Известно, однако, что гены этих рецепторов одинаковы у разных людей и практически не содержат однонуклеотидных полиморфизмов, поэтому, вероятно, они играют какую-то важную физиологическую роль, пока ещё нам не известную [4].

Рецепторы 5-HT1F представлены в мозге весьма ограниченно, однако они были обнаружены в матке и коронарных артериях. Вероятнее всего, эти рецепторы подавляют аденилатциклазу, однако детального исследования их функций ещё не проводилось [4].

5-HT2

Семейство 5-HT2 серотониновых рецепторов делится на три подтипа: 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C (рис. 3). Они представляют собой метаботропные рецепторы, действующие на фосфолипазу С и приводящие к усилению гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата и повышению внутриклеточной концентрации кальция. Рецепторы этого семейства – важнейшие возбуждающие серотониновые рецепторы, хотя рецепторы 5-HT2A могут обладать тормозящим действием в некоторых зонах коры больших полушарий [4].

Рецепторы 5-HT2A экспрессируются в самых разных тканях и органах. В частности, они участвуют в сокращении гладких мышц. В ЦНС этот подтип представлен в основном в коре, ограде и базальных ганглиях. При активации 5-HT2A усиливается секреция ряда гормонов, в числе которых АКТГ, кортикостерон, окситоцин, ренин и пролактин, а ингибирование этих рецепторов сказывается на поведении. Разнообразные антагонисты 5-HT2A (например, популярный нейролептик кветиапин) используются или рассматриваются как потенциальные препараты, показанные при шизофрении. Наряду с 5-HT2C, 5-HT2A играют важнейшую роль в поведенческом ответе на галлюциногены [4]. Интересно, что рецепторы 5-HT2A, по-видимому,  необходимы для проникновения внутрь клеток вируса Джона Каннингема. Этот вирус проникает в олигодендроциты, астроциты, B-лимфоциты и клетки почечного эпителия, вызывая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию [10].

Активация 5-HT2B приводит к сокращению гладкой мускулатуры верхней части желудка. Эти рецепторы обнаружены в мозжечке, латеральной прозрачной перегородке, гипоталамусе и средней части миндалины. Антагонисты 5-HT2B только начинают разрабатываться и, возможно, они найдут применение в лечении и предотвращении мигрени. Есть сведения, что рецепторы этого типа каким-то образом задействованы в регенерации печени [4].

Функции рецепторов 5-HT2C исследованы мало из-за отсутствия селективных лигандов. Антагонист 5-HT2C, известный как агомелатин, является эффективным антидепрессантом, так как повышает уровни дофамина и норадреналина в некоторых отделах мозга. Флуоксетин неспецифично стимулирует рецепторы 5-HT2C за счёт повышения концентрации серотонина в синапсе. Некоторые атипичные антипсихотические препараты частично блокируют эти рецепторы [4]. Ген 5-HT2C располагается на X-хромосоме, которая у мужчин имеется в единственном варианте, а у женщин в каждой клетке одна из двух Х-хромосом инактивируется случайным образом, поэтому влияние однонуклеотидных полиморфизмов в этом гене на структуру и функции белка может быть различным.

Рис. 3. Пространственная структура 5-HT2B-рецептора в комплексе с ЛСД. Изображение из Protein Data Bank (PDB ID: 5TVN)

5-HT3

Рецепторы семейства 5-HT3 представляют собой ионные каналы из пяти субъединиц с центральной порой, через которую могут проходить ионы натрия, калия и кальция (рис. 4). При связывании с серотонином канал открывается, что приводит к деполяризации мембраны и возбуждению нейрона. Рецепторы 5-HT3 встречаются и в центральной, и в периферической нервной системе. Иногда они выявляются в пресинаптических нервных окончаниях, где участвуют в регуляции высвобождения нейромедиатора. Было показано, что антагонисты этих рецепторов могут служить эффективными блокаторами тошноты и рвоты, вызванных противораковой химио- и радиотерапией. Существуют свидетельства возможной эффективности этих веществ в устранении мигрени и ассоциированных болей. Доклинические испытания свидетельствуют, что антагонисты 5-HT3 могут стимулировать память и эффективно применяться при лечении тревоги, мигрени, разнообразных болей и деменции. Они также могут подавлять поведенческие отклонения, связанные с длительным применением алкоголя, никотина, кокаина и амфетамина [4].

Рис. 4. Пространственная структура 5-HT3 рецептора мыши, вид сверху. Разные субъединицы покрашены разными цветами. В центре канала видна пора. Структура получена методом криоэлектронной микроскопии. Изображение из Protein Data Bank (PDB ID: 6BE1)

5-HT4

Известно семь подтипов рецепторов этого семейства (5-HT4A-H), которые различаются своими С-концевыми частями. Тем не менее, все эти рецепторы фармакологически схожи и действуют на аденилатциклазу. Рецепторы 5-HT4 проявляют фоновую активность даже в отсутствие лиганда (то есть серотонина). Из-за этой особенности оценивать эффекты агонистов и антагонистов 5-HT4 очень непросто. Некоторые подтипы демонстрируют тканеспецифичность, например, 5-HT4D встречается только в кишечнике. Ряд подтипов влияет не только на аденилатциклазу, но также на калиевые каналы и потенциалзависимые кальциевые каналы. Функции 5-HT4-рецепторов очень разнообразны. Они влияют на моторику кишечника, сердечные сокращения, в ЦНС регулируют высвобождение серотонина и других нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и ГАМК), а также усиливают синаптическую передачу, что может сказываться на работе памяти. Один из агонистов 5-HT4-рецепторов, цисаприд, некоторое время использовался в клинической практике для усиления моторики кишечника, но в настоящий момент его не применяют из-за негативного влияния на сердце. Частичный агонист этих рецепторов, тегасерод, начинают использовать как симптоматическое средство при раздражении толстой кишки. Разнообразные селективные лиганды рецепторов 5-HT4 рассматривают как потенциальные средства, эффективные при лечении самых разных заболеваний – артмий, нейродегенеративных заболеваний, недержании мочи. Однако использование сильных и высокоспецифичных агонистов 5-HT4-рецепторов сильно ограничено выраженными побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему [4].

5-HT5

У грызунов имеется два подтипа рецепторов этого семейства: 5-HT5A и 5-HT5B. У человека, однако, в гене 5-HT5B имеется преждевременный стоп-кодон, делающий ген нефункциональным, поэтому в мозге человека экспрессируется только подтип 5-HT5A. Фармакологические особенности этих рецепторов практически не изучены. На основании локализации этих рецепторов в различных отделах мозга предполагается, что они могут участвовать в контроле движений и питания, развитии тревожности и депрессии, обучении, консолидации памяти, адаптивном поведении и развитии мозга. Они также могут быть задействованы в регуляции нейронами работы астроцитов. Нарушение этих взаимодействий наблюдается при ряде серьёзных патологий ЦНС, например, при болезни Альцгеймера, а также у больных синдромом Дауна [4].

5-HT6  

У человека описаны два варианта рецептора 5-HT6. Первый подтип располагается преимущественно в лимбической и экстрапирамидной зонах коры, а второй – в хвостатом ядре и чёрной субстанции. Клиническое значение этих рецепторов до конца неясно. Возможно, они каким-то образом опосредуют действие некоторых антидепрессантов и антипсихотических препаратов. Имеются свидетельства их участия в холинергической передаче сигнала [4]. Антагонисты 5-HT6-рецепторов могут использоваться для лечения депрессии и нарушений памяти, а также ожирения, поскольку они уменьшают аппетит и вызывают снижение массы тела [11] [12].

5-HT7 

У человека рецепторы 5-HT7 представлены несколькими изоформами (5-HT7A-D)  и активируют аденилатциклазу, а также MAP-киназу.  В центральной нервной системе 5-HT7-рецепторы наиболее многочисленны в таламусе, гипоталамусе, гиппокампе и коре. Эти рецепторы также обильно экспрессируются в сосудах и, по-видимому, участвуют в их расширении. Рецепторы 5-HT7 задействованы в регуляции сна, циркадных ритмах, обучении и памяти [13]. При остром (но не хроническом) стрессе количество 5-HT7-рецепторов увеличивается, а при длительном приёме антидепрессантов, напротив, уменьшается. Антагонисты этих рецепторов могут быть полезны при лечении депрессии и расстройств сна [4].

Мы вместе – в этом наша сила

Из описанного выше колоссального разнообразия серотониновых рецепторов может показаться, что их ничего не объединяет, кроме сродства к серотонину. По счастью (особенно для фармакологов), это совершенно не так. Почти все серотониновые рецепторы – метаботропные и почти все активируют аденилатциклазу. Таким образом, нисходящие эффекты у них принципиально похожи. Кроме того, структуры многих из них очень похожи – не только у рецепторов одного семейства, но и у рецепторов разных семейств. Благодаря этому существует немало соединений, неспецифичных в отношении серотониновых рецепторов и взаимодействующих почти со всеми из них. Скорее, специфичные агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов – большая редкость.

Действие большинства антидепрессантов так или иначе связано с серотонином, и многие из них взаимодействуют с серотониновыми рецепторами с разной степенью сродства. Некоторые антидепрессанты связываются только с одним видом серотониновых рецепторов. Например, первый нетрициклический антидепрессант – тразодон – из всех серотониновых рецепторов взаимодействует только с 5-HT2А, действуя на него как агонист [2]. Однако гораздо чаще мишенями антидепрессантов являются разные серотониновые рецепторы. Так, амитриптилин – один из наиболее сильнодействующих антидепрессантов, введённый в клиническую практику ещё в 1961 году, — является антагонистом или агонистом рецепторов 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7 [3]. Даже самые современные препараты бывают неспецифичны в отношении серотониновых рецепторов. Например, вортиоксетин, который был одобрен для клинического применения всего лишь в 2013 году в США и в 2014 году в Европе, действует как агонист рецепторов 5-HT1A, частичный агонист 5-HT1B и антагонист 5-HT1D, 5-HT3 и 5-HT7 [1].

На серотониновые рецепторы действуют также нейролептики и антипсихотические средства – не только старые, но и самые современные. Например, атипичный нейролептик арипипразол, одобренный к применению в 2002 году, является слабым агонистом рецепторов 5-HT1A и 5-HT1C. Широко известный антипсихотик галоперидол взаимодействует со многими рецепторами серотонина: он является агонистом 5-HT1A, слабым агонистом 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT6, а также необратимым слабым антагонистом 5-HT7 [5]. Стоит отметить, что все перечисленные вещества действуют не только на серотониновые рецепторы, но и на разные виды рецепторов других нейромедиаторов.

В заключение можно отметить, что, хотя в наших знаниях относительно серотониновых рецепторов много белых пятен, многие препараты, применяющиеся в психиатрии, взаимодействуют с различными серотониновыми рецепторами – иногда блокируя их работу, иногда усиливая, а иногда вообще меняя их эффект на противоположный. Разработка новых, высокоспецифичных препаратов, обладающих малыми побочными эффектами, — безусловно, важнейшее направление в современной фармакологии, поэтому и детальное изучение серотониновых рецепторов сейчас важно как никогда.

Распространение серотониновых рецепторов в органическом мире

По-видимому, серотонин стал использоваться живыми организмами в качестве сигнальной молекулы очень давно, и его рецепторы обнаруживаются не только у позвоночных и других животных, но даже у растений и грибов [6].

Вероятнее всего, первые серотониновые рецепторы появились 700-800 миллионов лет назад у одноклеточных эукариот вроде инфузории-туфельки. От предковых рецепторов первыми отделились семейства 5-HT1, 5-HT2 и 5-HT6 примерно 750 миллионов лет назад. Рецепторы этих семейств имеются у самых разных животных: от червей (планарий и нематод) до насекомых и позвоночных. 650-700 миллионов лет назад от 5-HT1 отделились два других семейства: 5-HT5 и 5-HT7. Таким образом, большая часть эволюционного пути серотониновых рецепторов произошла ещё до разделения животных на первичноротых и вторичноротых (600-650 миллионов лет назад), поэтому значительная доля серотониновых рецепторов у всех животных примерно одинакова. Однако после расхождения первичноротых и вторичноротых эволюция серотониновых рецепторов в виде дупликаций генов и их дальнейшей специализации продолжилась независимо у этих двух групп животных [6].

Текст: Елизавета Минина

Литература

1. Agostino, A. D., English, C. D., & Jose, A. (2015). Vortioxetine ( Brintellix ): A New Serotonergic Antidepressant. Drug Forecast, 40(1), 36–40.
2. Marek, G. J., Mcdougle, C. J., Price, L. H., & Seiden, L. S. (1992). A comparison of trazodone and fluoxetine?: implications for a serotonergic mechanis of antidepressant action. Psychopharmacology, 109, 2–11.
3. Werling, L. L., Keller, A., Frank, J. G., & Nuwayhid, S. J. (2007). A comparison of the binding profiles of dextromethorphan , memantine , fluoxetine and amitriptyline?: Treatment of involuntary emotional expression disorder. Experimental Neurology, 207, 248–257. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2007.06.013
4. Pytliak, M., Vargov?, V., Mech?rov?, V., & Fel??ci, M. (2011). Serotonin Receptors – From Molecular Biology to Clinical Applications. Physiology Research, 1(60), 15–25.
5. Kroeze, W. K., Hufeisen, S. J., Popadak, B. A., Renock, S. M., Steinberg, S., Jayathilake, K., … Roth, B. L. (2003). H1-Histamine Receptor Affinity Predicts Short-Term Weight Gain for Typical and Atypical Antipsychotic Drugs, 519–526. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300027
6. Vleugels, R., Verlinden, H., & Broeck, J. Vanden. (2015). Serotonin, serotonin receptors and their actions in insects. Neurotransmitter, 2(e314), 1–14. https://doi.org/10.14800/nt.314
7. Salim, K., Fenton, T., Bacha, J., Urien-rodriguez, H., Bonnert, T., Skynner, H. A., … Guest, P. C. (2002). Oligomerization of G-protein-coupled Receptors Shown by Selective Oligomerization of G-protein-coupled Receptors Shown by Selective. Journal of Biological Chemistry, 277, 15482–15485. https://doi.org/10.1074/jbc.M201539200
8. Yadav, V. K., Ryu, J., Suda, N., Tanaka, K., Gingrich, J. A., Glorieux, F. H., … Karsenty, G. (2008). Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesis in the duodenum: an entero-bone endocrine axis. Cell, 135(5), 825–837. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.09.059.Lrp5
9. Hoyer, D., Hannon, J. P., & Martin, G. R. (2002). Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 71, 533–554.
10. Elphick, G. F. (2014). The Human Polyomavirus , JCV , Uses Serotonin Receptors to Infect Cells. Science, 1380(2004), 1380–1383. https://doi.org/10.1126/science.1103492
11. Heal, D. J., Smith, S. L., Fisas, A., Codony, X., & Buschmann, H. (2008). Selective 5-HT 6 receptor ligands?: Progress in the development of a novel pharmacological approach to the treatment of obesity and related metabolic disorders. Pharmacology & Theurapeutics, 117, 207–231. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2007.08.006
12. Naumenko, V. S., Popova, N. K., Lacivita, E., Leopoldo, M., Ponimaskin, E. G., Farmaco, F., & Aldo, B. (2014). Interplay between Serotonin 5-HT 1A and 5-HT 7 Receptors in Depressive Disorders Signaling Pathways , and Distribution in. CNS Neuroscience & Therapeutics, 20, 582–590. https://doi.org/10.1111/cns.12247
13. Hedlund, P. B., & Sutcliffe, J. G. (2004). Functional , molecular and pharmacological advances in 5-HT 7 receptor research. Trends in Pharmacological Sciences, 25(9), 5–10. https://doi.org/10.1016/j.tips.2004.07.002

Источник: neuronovosti.ru

Комментарии: