Определение локализации дофаминергической дисфункции при шизофрении: мета-анализ и проверка мезолимбической гипотезы

Ранее предполагалось, что дисфункция дофаминергической системы в мезолимбическом пути является причиной развития психотических симптомов. Однако первоначальные данные были косвенными, и основывались на клинических данных, поведенческих эффектах лекарств и посмертных исследованиях. Разработка позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) позволила изучать дофминергическую систему у лиц с шизофренией in vivo. Первые исследования, основанные на данных методах, использовали специфические лиганды к рецепторам дофамина, и позволяли количественно определять доступность этих рецепторов, в то время как более поздние методики были способны исследовать синтез и высвобождение дофамина, а также и другие аспекты дофаминергической системы.

Предыдущие мета-анализы с использованием ПЭТ для визуализации активности дофамина в стриатуме продемонстрировали, что лица с шизофренией проявляют увеличение его пресинаптической функции в стриатуме. В то же время было популярно мнение о повышение активности постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов, однако результаты мета-анализов оказались менее убедительными по данному вопросу, хотя это может быть объяснено увеличением эндогенного уровня дофамина. Также интересно и то, что предыдущие исследования дофаминергической активности при шизофрении фокусировались на стриатуме в целом. Однако исследования на животных продемонстрировали, что стриатум может быть разделён на 3 функциональных отдела в зависимости от проекций головного мозга от лимбических, ассоциативных и сенсомоторных областей (Рис. 1 ).

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.

Рис. 1 Топография кортикальных афферентных путей к стриатуму

Антеровентральный стриатум получает проекции из лимбических областей, таких как орбитальная фронтальная кора и медиальная височная доля, в связи с чем был назван лимбическим стриатумом. Анатомически он включает прилежащие ядро (nucleus accumbens) вентральную часть хвостатого ядра (nucleus caudatus) и скорлупы (putamen). Ассоциативный стриатум, вовлечённый в высшие когнитивные функции, получает проекции из областей, таких как дорсолатеральная префронтальная кора, обеспечивающих регуляторные (исполнительные) и другие сложные когнитивные функции. Анатомически ассоциативный стриатум состоит по большей части из хвостатого ядра и прекомиссуральной части скорлупы. Наконец, сенсомоторный стриатум, вовлечённый в чувствительные и двигательные процессы, получает афферентные проекции преимущественно из сенсорных, моторных и премоторных областей, и анатомически состоит из посткомиссуральной части скорлупы. Более поздние визуализационные исследования показали, что топография стриатума параллельна мозгу человека.

В настоящей статье, опубликованной в Schizophrenia Bulletin 28 декабря 2017 г., исследуется величина дофаминергических аномалий у лиц с шизофренией, а также определяется её вариабельность в зависимости от функциональных отделов стриатума, т.к. гипотеза гиперактивности дофаминергическй системы в мезолимбическом пути у пациентов с шизофренией ещё не была достоверно проверена in vivo. В мета-анализ включались только исследования молекулярной визуализации, в которых измерялось функционирование пресинаптического стриарного дофамина, как у пациентов, так и у группы контроля.

Было идентифицировано 21 ПЭТ-исследование, включающие в себя 269 пациентов с шизофренией и 313 индивидов из группы контроля. Как и ожидалось, лица с шизофренией продемонстрировали повышенную активность пресинаптического дофамина в сравнении с контролем. Однако всего 7 исследований рассматривали дофаминергическую активность в зависимости от функциональных подразделений стриатума. Результаты данных работ продемонстрировали, что у лиц с шизофренией была значительно увеличена активность дофамина в ассоциативных и сенсомотрных областях стриатума, но не лимбических, как считалось ранее. Причём между пациентами с шизофренией и контролем не было значительной разницы в пресинаптической активности дофамина в лимбическом отделе стриатума

Как заключают авторы первого мета-анализа, изучающего различия между функциональными отделами в стриатуме, у лиц с шизофренией дофаминергическая дисфункция была выше в дорсальной (ассоциативной и сенсомоторной) области стриатума по сравнению с тем же лимбическм отделом. Эти данные несовместимы с гипотезой мезолимбической гиперактивности дофамина, как причины развития психотических симптомов при шизофрении. Новые данные должны способствовать тому, чтобы дофаминергичесую дисфункцию в дорсальном стриатуме рассматривали как новую цель для терапевтического вмешательства.

Подготовил: Касьянов Е.Д.

Источник: McCutcheon R. et al. Defining the Locus of Dopaminergic Dysfunction in Schizophrenia: A Meta-analysis and Test of the Mesolimbic Hypothesis. Schizophrenia Bulletin, sbx180, https://doi.org/10.1093/schbul/sbx180

Источник: psyandneuro.ru

Комментарии: