Счастье, в той или иной его форме, вроде бы является общей целью, достичь которой хотел бы каждый из нас. Мы часто ведём себя так, будто можем найти путь к полному удовлетворению – комфорту, насыщению, теплу, какой-то ещё награде – и постоянно быть счастливыми, просто сделав какие-то правильные выборы. Но удовольствие даже от самых приятных ощущений скоротечно, и это приводит к появлению скуки и желанию попробовать что-то новое и удивительное. Я, как нейробиолог, не могу не думать о том, является ли на самом деле мимолётность нашего удовлетворения неизбежной, или же это некая особенность работы мозга, поняв которую, можно будет узнать, как с этим бороться. Многие повседневные функции работы мозга кажутся настолько естественными, что мы с трудом можем дистанцироваться от них, чтобы посмотреть на них со стороны. Мозг занимается тем, что замечает разные вещи. Очевидно, что основная работа мозга заключается в восприятии; на базе воспринятого он может делать оценки, а на основе их – действовать. Эту работу выполняют нейроны нервной системы. Они находят и представляют входные данные внешнего (и внутреннего) мира, анализируют данные, и реагируют на этот анализ соответствующим действием. Под действием обычно понимается движение: нейроны отправляют сигналы, заставляющие мускулы сокращаться, что позволяет вам выполнять какие-то действия. Входные данные поступают с органов чувств, анализ часто называют ассоциативным, а выход – моторикой. Троица чувства/ассоциативный анализ/моторика – это нейронный аналог восприятия/оценки/действия. Как же составляющие мозг нейроны справляются с обнаружением и анализом происходящего во внешнем мире? Простейший ответ – они в первую очередь полагаются на сервис перевода информации. Части тела, которые мы считаем органами чувств – глаза, уши, нос, язык, кожа – содержат рецепторные клетки, воспринимающие информацию. На мембранах этих клеток располагаются крохотные молекулы белка; они и переводят (технически говоря, преобразовывают) физические воздействия внешнего мира – свет, звук, химикаты, тепло – в электрические сигналы, потенциалы действия, формирующие язык мозга. Передающие белки формируют маленький путь, ионный канал, по которому заряженные частицы, ионы, например, натрия или калия, входят или выходят из клетки. Движение ионов порождает электрические сигналы. Каждый сигнал распространяется по всей длине клетки благодаря другим белкам – также формирующим ионные каналы – что в результате приводит к выпуску химического нейромедиатора. Следующий нейрон получает нейромедиатор благодаря другим рецепторным белкам, которые также представляют собой ионные каналы или связаны с ионными каналами. Наша способность замечать в основном зависит от наших белков-ионных каналов. Что интересно, практически все эти белки реагируют на изменения в стимулах; но в присутствии длительной и постоянной стимуляции с интенсивностью от мягкой до умеренной, многие из них отключаются и не дают ионам проходить через них. Мы называем этот процесс адаптацией (или десенсибилизацией, или инактивацией, в зависимости от физической основы). Она приводит к появлению знакомых ощущений. Из-за адаптации, при переходе из места с ярким освещением в неосвещённую комнату сначала она кажется тёмной, а через некоторое время освещение в ней уже кажется нормальным. Только когда вы выходите обратно на солнце, вы понимаете, насколько было темно в комнате – или насколько ярко стало сейчас. Точно так же большая часть людей адаптируется к запаху еды вскоре после того, как зайдут в ресторан, или к прохладе бассейна после того, как запрыгнут в него в жаркий день, или к фоновому шуму холодильника. После короткого воздействия запах, холод или шум – если только они не настолько сильные, чтобы причинять неудобства – перестают ощущаться, и мы не обращаем на них внимания. То есть, как принято говорить, мы к ним привыкаем. В частности из-за адаптивных ионных каналов, многое мы ощущаем не по абсолютной величине, а по контрасту с тем, что было ранее (правда, не все виды адаптации происходят благодаря ионным каналам, и не все чувства подвержены адаптации). В одном исключительном случае экспериментаторам удалось продемонстрировать это явление, стабилизировав изображение на сетчатке. Наши глаза обычно совершают мелкие резкие движения, микросаккады, что позволяет клеткам сетчатки сравнивать свет, отражённый от тёмных и светлых областей любого зрительного окружения. Отслеживая движения глаз человека, и меняя проецируемое на них изображение, нейробиологи смогли показать, что когда картинка искусственным образом фиксируется на сетчатке, человеку кажется, что она исчезает [Ditchburn, R.W. & Ginsborg, B.L. Vision with a stabilized retinal image. Nature 170, 36-37 (1952).; Martinez-Conde, S., Macknic, S.L., Troncoso, X.G., & Dyar, T.A. Microsaccades counteract visual fading during fixation. Neuron, 49, 297-305 (2006)]. Если у вас нет возможности сравнивать, мир становится серым. Иначе говоря, разнообразие не просто придаёт вкус жизни; вы в принципе можем видеть что-либо только благодаря изменениям. Эта чувствительность к изменениям и нечувствительность к постоянству не останавливается на уровне сенсорных рецепторов. Глубже в мозге, почти во всех нейронах, расположены другие белки-ионные каналы – в частности, натриевые каналы, запускающие потенциалы действия (пропуская ионы натрия в нейрон), и калиевые каналы, останавливающие потенциалы действия (выпуская ионы калия из нейрона). Натриевые и калиевые каналы бывают разными, и многие из них также инактивируются – отключаются – в процессе использования. Следовательно, даже когда химические нейромедиаторы выдают длительные или повторяющиеся стимулы нейронам, внутренние свойства ионных каналов ограничивает количество потенциалов действия. К примеру, в некоторых нейронах инактивация натриевых каналов делает всё более сложным генерацию потенциалов действия при постоянной стимуляции. Но у некоторых нейронов определённые натриевые каналы препятствуют инактивации при помощи особого белка, блокирующего её. Такие нейроны с удовольствием запускают длинные высокочастотные последовательности потенциалов действия. Много таких нейронов обнаруживается в мозжечке и стволе мозга. [Lewis, A.H. & Raman, I.M. Resurgent current of voltage-gated Na+ channels. Journal of Physiology 592, 4825–4838 (2014)] Тем временем, определённые калиевые каналы постепенно увеличивают поток ионов, помогая замедлять или отключать сигналы от нейронов после прохода нескольких потенциалов действия. Взаимодействия между потоками натриевых и калиевых ионов позволяет генерировать электрические сигналы только в начале стимула – этот процесс называется аккомодацией. И хотя исключения существуют, большая часть основных возбуждающих клеток коры и гиппокампа – те, что поощряют потенциалы действия в целевых нейронах – подвержены аккомодации.
В некоторых клетках аккомодацию могут обращать вспять нейромедиаторы, например, норадреналин. Интересно, что глобальный эффект норадреналина на мозг заключается в увеличении внимания. Многие токсины и яды, такие, как у скорпионов и змей, предотвращают инактивацию натриевых каналов и блокируют калиевые каналы, что приводит к конвульсиям и смерти – то есть, мозг может страдать от слишком большого количества хорошего. [Madison, D.V. & Nicoll, R.A. Actions of noradrenaline recorded intracellularly in rat hippocampal CA1 pyramidal neurones, in vitro. Journal of Physiology 372, 221–244 (1986).; Hille, B. A K+ channel worthy of attention. Science 273, 1677 (1996)] Нам не всегда понятно, какую информацию переносят аккомодирующие нейроны, но мы знаем, что сильнее всего они реагируют на изменение стимула. Тяжело не поддаться искушению заключить, что чем больше активности в мозге, тем лучше – однако очень хорошо, что у некоторых нейронов есть способность отключать свои сигналы через инактивацию ионных каналов. Множество нейрологических заболеваний связано с избытком потенциалов действий в нейронах, которые обычно реагируют довольно мало. Такая «перевозбудимость» часто встречается при болях или эпилепсии. При первой оказывается слишком много чувств, при второй – сокращений мускулов. Часто лучшими лекарствами для таких случаев бывают те, что инактивируют натриевые каналы. Даже люди без таких синдромов знакомы с обезболивающим эффектом блокирующих натриевые каналы лекарств вроде новокаина или лидокаина. Лекарства от эпилепсии не отключают нервную активность совсем, а ограничивают гиперактивные нейроны. Точно так же, рецепторные белки нейромедиаторов могут испытать десенсибилизацию, при которой их ионные каналы отключаются при длительном воздействии стимулов. Они могут отключаться из-за десенсибилизации, что является внутренним свойством белка, или из-за короткой жизни самого нейромедиатора, поскольку его уничтожают ферменты или он всасывается в соседние глиальные клетки. Вещества, влияющие на эти процессы и продляющие действие нейромедиаторов могут кардинально менять работу нервной системы. Транквилизаторы продляют длительность потока ионов через каналы, открытые нейромедиатором GABA. Нервно-паралитический газ продляет действие ацетилхолина, нейромедиатора, заставляющего мышцы сокращаться. Но у нейронов есть интересная способность реагировать на долговременное увеличение воздействия нейромедиаторов – на промежутках в несколько дней или более, что может привести к чрезмерному количеству сигналов, проходящему через определённый нервный контур – они просто поглощают собственные рецепторы нейромедиаторов, и на поверхности клетки остаётся меньше рабочих рецепторов. Подобная реакция может лежать в основе появления устойчивости к лекарствам, наркотикам и острой пище. Обнаружение острой еды происходит не в рецепторах нейромедиаторов мозга, а в периферийных химических рецепторах, реагирующих на капсаицин, природное вещество, придающее остроту перцу. Интересным примером привыкания служит мазь на основе капсаицина, которая десенсибилизирует рецепторы и облегчает боль при артрите и невропатии. И наоборот, при падении производства нейромедиаторов определённый нейрон может произвести больше рецепторных белков и связанных с ним ионных каналов. Таким способом гиперстимуляция возвращается к нормальному восприятию, а недостимуляция настраивает нервный контур на повышенную чувствительность даже к слабым сигналам. Откуда это известно клеткам? Через различные системы обратной связи, многие из которых используют особые биохимические свойства ионов кальция, позволяющие нейроном найти, так сказать, комфортабельную или подходящую золотую середину. Подобные процессы могут запускаться, когда стимуляция, изначально приятная – или отталкивающая – повторяется снова и снова. Острое восприятие затихает, когда мозг находит свою контрольную точку. Этот процесс называют гомеостазом, и много усилий тратится на изучение «гоместатической пластичности» нервных контуров – возвращение нейронами базовой контрольной точки даже при изменениях силы входного стимула. [Turrigiano, G. Homeostatic synaptic plasticity: Local and global mechanisms for stabilizing neuronal function. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 4, a005736 (2012)] На уровне организма целиком, ощущения от этих стимулов соответствующим образом меняются; уменьшаются в случае повторяющихся стимулов, а потом восстанавливаются в случае наступления перемен. Простой демонстраций этого явления может служить опыт с морским моллюском аплизией, который в ответ на лёгкое прикосновение сначала втягивает жабры. После серии безвредных прикосновений он привыкает и перестаёт реагировать, до тех пор, пока прикосновение не сочетается с чем-то неприятным, например, с ударом током. При привыкании рецепторы не испытывают десенсибилизации – вместо этого в нейронах заканчивается нейромедиатор. [Kandel, E.R. & Schwartz, J.H. Molecular biology of learning: Modulation of transmitter release. Science 218, 433–443 (1982)] В случае с более приятными ощущениями, голодные крысы будут работать за еду, будь она обычной или особо вкусной, а насытившиеся крысы будут работать только для получения вкусняшек, которые им особенно нравятся. Мотивацию крыс на работу за еду можно уменьшить при помощи лекарств, вмешивающихся в работу рецепторов естественных опиатов и дофамина – нейромедиаторов нервных контуров, сигнализирующих о вознаграждениях. Получается, что контуры вознаграждения стимулируются как предвкушением, так и поглощением еды, но у сытых крыс это происходит, только если еда выигрывает по сравнению с недавним опытом. [Barbano, M.F. & Cador, M. Opioids for hedonic experience and dopamine to get ready for it. Psychopharmacology 191, 497–506 (2007)] Иначе говоря, не надо оставлять места для десерта; он всё равно будет приятным, пока будет вкуснее того, что было до него. Знакомые стимулы и создаваемые ими ощущения могут также вызывать появление иных модификаций ионных каналов и рецепторов нейромедиаторов, способные менять нервные контуры целиком. На самом деле, некоторые контуры мозга многих животных (и нас в том числе) так хорошо умеют предсказывать результат хорошо известного стимула, что отправляют обратные сигналы, уравновешивающие ощущение происходящего. Организм даже не замечает, что что-то происходит – пока не случится чего-то другого или неожиданного.
Интересной иллюстрацией способности мозга не замечать известного служат электрические рыбы, чьё электрическое чувство позволяет им ощущать электрические поля. Они изучают окружение при помощи разряда электрического органа (РЭО) – особого «крика», создающего вокруг рыбы электрическое поле. В присутствии объектов это поле искажается – возможно, это немного похоже на искажение формы кожи при прикосновении к объекту. Именно отклонение от обычной формы говорит о том, что необходимо спасаться или исследовать. Сами же постоянные РЭО-сигналы не являются чем-то важным. Нейроны, создающие РЭО, также отправляют в мозг рыбы сигнал, говорящий о том, что они отработали. Этот сигнал строго противоположен сенсорному сигналу, получаемому рыбой в результате ощущения своего собственного неискажённого поля, полученного в результате РЭО, в результате чего он нейтрализует ощущение рыбой собственного «крика», когда поблизости ничего нет. [Bell, C., Bodznick, D., Montgomery, J. Bastian, J. The generation and subtraction of sensory expectations within cerebellum-like structures. Brain Behavior and Evolution 50, 17–31 (1997)]
Возможность привыкать и игнорировать к входящей информации, которая оказывается статичной, знакомой, предсказуемой и безопасной, помогает с точки зрения поведения. Иначе говоря, у неё есть эволюционное преимущество. Если бы мы постоянно ощущали прикосновение одежды к коже или лёгкий запах ополаскивателя для белья, это бы, мягко говоря, сильно отвлекало, и даже могло бы помешать нам обнаружить и среагировать на имеющий значение сигнал – на похлопывание по плечу или на запах горящего тоста. Невозможность предсказывать и адаптироваться, возможно, является одним из факторов, способствующих развитию расстройств аутистического спектра. [Gomot M. & Wicker, B. A challenging, unpredictable world for people with autism spectrum disorder. International Journal of Psychophysiology 83, 240–247 (2012)] Кроме того, сигналы, сообщающие уже известную мозгу информацию, были бы ненужной тратой. Все эти ионы, перемещающиеся внутрь и наружу клеток для отправки сигналов в мозге, не могут просто оставаться со стороны, противоположной той, откуда они перемещались. На выкачивание натрия обратно из нейронов и на закачивание калия обратно внутрь буквально тратится энергия, поэтому более эффективно не создавать потенциалы действия, не переносящие стоящую информацию. Значит ли это, что имеет смысл только что-то новое, и что всё знакомое необходимо отбрасывать, как только ощущения приелись? Наоборот; я думаю, что это и есть ключ к счастью, совместимый с принципами работы мозга. Возможность обнаруживать даже знакомые стимулы восстанавливается быстрой «перезагрузкой», позволяющей восстановиться от десенсибилизации достаточно для того, чтобы усилить последующие ощущения. Мне кажется, что именно возможность мозга воспринимать ощущения по контрасту частично может объяснить то, почему наши попытки достичь вечного удовлетворения остаются безуспешными. Мозг работает по кривой, постоянно сравнивая текущую ситуацию с предыдущей, и поэтому секретом счастья может быть несчастье. Не абсолютное несчастье, конечно, а кратковременное охлаждение, которое позволяет нам чувствовать тепло, ощущение голода, делающее сытость такой желанной, период отчаяния, отправляющий нас в потрясающее ощущение триумфа. Путь к удовлетворению проходит через контрасты.
Индира М. Раман – профессор нейробиологии в Северо-Западном университете
