Доктор твоего тела

В ближайшие два года на стадию клини­че­­ских испытаний на людях должны выйти минимум две технологии радикального омоложения, которые разработал британский геронтолог Обри ди Грей. Доктор пообещал, что люди смогут жить тысячу лет, и он намерен выполнить обещание.  

Текст: Ариэль Файнерман, Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта, Институт физико-математических наук и информационных технологий, Наталья Нифантова специально для ПМЭФ

Веками люди надеялись изобрести «пилюлю от старости», выключить старение навсегда. Сейчас ученые уже склоняются к тому, что просто отменить старение не выйдет. Об этом, как ни странно, говорят исследования долгоживущих и почти не стареющих видов животных. Голых землекопов, обладающих устойчивостью к раку и живущих немыслимые для грызунов 30 лет. Рекордсменов среди позвоночных – гренландских полярных акул, чья продолжительность жизни в природе доходит до 300–500 лет. Потенциально бессмертных, хоть и далеких от человека в эволюционном смысле пресноводных гидр. 

Ученые находят все новые биохимические и генетические особенности, которые позволяют этим существам жить долго и не стариться. Какие-то лайфхаки нам удается у них подсмотреть. Например, ученые под­смотрели у бактерий систему редактирования генома CRISPR/Cas и теперь готовят ее к применению для лечения генетических болезней у людей. Но все эти маленькие секреты никак не складываются в универсальный рецепт долголетия. У каждого животного они свои и напрямую зависят от особенностей обмена веществ, структуры тела, даже устройства мозга.
Генетические исследования людей-долгожителей тоже постоянно ведутся. Но факт остается фактом: ни один человек на Земле, со сколь угодно хорошими генами, здоровым образом жизни и отменным медицинским обслуживанием, еще не прожил ни 200, ни 300 лет. Рекорд долгожительства среди людей по-прежнему держит француженка Жанна Кальман, умершая в 1997 году в возрасте 122 лет. Среди братьев-приматов чемпионов-долгожителей тоже нет. Все это указывает на то, что ни вечная жизнь, ни вечная молодость не предусмотрены «конструкцией» человека.
Но есть и хорошие новости.

Инженерный подход к старению

Чтобы радикально продлить человеку здоровую жизнь, необязательно переделывать его на уровне чертежа-генома, уверена часть научного сообщества. Вместо того чтобы изобретать «неубиваемую» машину, можно своевременно чинить поломки и менять запчасти. Для этого достаточно сравнить старую машину с новой и понять, что испортилось от действия времени. Так и ученые, даже не понимая до конца причин старения, могут описать его главные признаки. Первым в 2004 году основные повреждения, происходящие в стареющем человеческом организме, и, что важно, потенциальные методы их починки, описал британский геронтолог Обри ди Грей. Его концепция так и называется: SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence) – «стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными мето­дами».

Обри ди Грей почти 17 лет занимается продвижением идей радикального омоложения. И хотя поначалу его считали чудаком, нельзя отрицать, что за эти годы ему удалось серьезно повлиять на отношение к старению. В научном сообществе и за его пределами старение все меньше считают печальной неизбежностью, и все больше – болезнью, которую можно и нужно лечить. 

Сегодня SENS Research Foundation, основанный Обри ди Греем, по мере возможности спонсирует прикладные исследования в области омоложения. С  SENS сотрудничают лаборатории многих именитых университетов: британского Оксфорда, американских Йеля и Гарварда, французского Института Пьера и Марии Кюри. С фондом Обри ди Грея также аффилированы пять биотехнологических компаний, которые занимаются непосредственно превращением научного знания в инженерные методы борьбы против старения.

Ремонтная мастерская для тела

Концепция SENS включает семь типов повреждений, появляющихся в процессе старения, и семь программ по разработке терапий, направленных против этих повреждений. По словам Обри ди Грея, ближе всего к практической реализации подошли четыре из них.

LysoSENS: удаление внутриклеточного мусора. Старческая пигментация кожи, холестериновые бляшки в сосудах, возрастная дегенерация сетчатки глаза (одна из причин старческой слепоты)  – это только немногие следствия того, что с возрастом клетки теряют способность переваривать накопившиеся продукты обмена. В клетках этим заведуют органеллы – лизосомы, и «расстройство пищеварения» у них случается по тем же причинам, что у людей: не хватает ферментов для расщепления сложных молекул. Стратегия LysoSENS – снабдить лизосомы ферментами, чтобы они снова могли выполнять свою работу.

Компания Ichor Therapeutics разработала терапию, которая удаляет из клеток производное витамина A – A2E, накапливающееся в эпителии глаза и вызывающее слепоту. Когда Ichor Therapeutics отработает технологию, ее можно будет использовать для удаления внутриклеточного мусора во всем организме.

AmyloSENS: удаление внеклеточного мусора. Пример зловредности внеклеточного мусора – бета-амилоид, образующий бляшки в мозге пациентов с болезнью Альц­геймера. Любой белок в организме  – это длинная молекула, для которой важно не только, из каких атомов она собрана, но и в какую форму свернута. Неправильно свернутые белки загромождают межклеточное пространство, мешая работе клеток, приводя к их гибели. 

Потенциальное решение – натравить на них иммунную систему. Ввести в организм антитела, которые свяжутся с вредными белками, и иммунные клетки начнут реагировать на них как на врагов: резать и утилизировать. А еще лучше кататела – особо самостоятельный подвид антител, который не просто метит неправильные белки, а сам разбивает их на более мелкие фрагменты. Разработкой таких катател занимается компания Covalent Biosciences. 

ApoptoSENS: победа над армией «клеток-зомби». «Зомби» – это сенесцентные клетки, которые, накопив предельное число повреждений, отчего-то отказались добровольно умереть в результате апоптоза, запрограммированной клеточной гибели. Небольшое их число даже полезно: они играют роль в заживлении ран. Но с возрастом иммунная система, которая обычно убивает лишних «зомби», угасает. Сенесцентные клетки выделяют много химических медиаторов воспаления: отсюда и старческие болезни вроде артрита. Новые клетки плохо приживаются в агрессивной среде, что мешает обновлению тканей, зато отлично в воспалительном окружении себя чувствуют клетки раковые.

Фармацевтическая компания UNITY Biotechnology занимается разработкой препаратов-сенолитиков, которые токсичны для сенесцентных клеток, но безопасны для остальных. В 2018 году начнутся клинические испытания. Скорее всего, из всех омолаживающих терапий сенолитики первыми станут доступны на рынке.

RepleniSENS: замена клеток. Погибшие клетки замещаются новыми – из числа специальных стволовых клеток. Некоторые ткани делают это быстро: эпителий кишечника или кровь, другие – чуть медленнее. А мозг, сердце, мышцы замещают клетки так медленно, что долгое время считалось, будто они совсем не восстанавливаются. Человеческий мозг за 80 лет теряет треть клеток. Но и у быстро регенерирующих органов с возрасто начинаются проблемы. В стволовых клетках мутации ДНК, повреждения и мусор накапливаются так же, как в обычных. Они медленнее делятся и становятся хуже качеством.

Выход – замена клеток. Десять лет назад единственным источником человеческих плюрипотентных стволовых клеток (способных превратиться в любую из 230 типов клеток человека) были эмбрионы ранней стадии развития, оставшиеся после процедур ЭКО. К счастью, ученые нашли способ перепрограммировать клетки взрослого организма в индуцированные плюрипотентные стволовые (iPSC). Так любой человек может стать донором стволовых клеток самому себе, ведь они спокойно размножаются в лаборатории.

В январе 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) США одобрило к использованию автоматический биореактор, разработанный специалистами Клиники Мэйо. Аппарат способен производить миллиарды стволовых клеток в течение считаных дней. Это означает, что эксперименты и клинические испытания, связанные с регенеративными возможностями стволовых клеток, – от выращивания кожи до восстановления мозга – теперь тоже пойдут в разы быстрее.

Потенциально бессмертные – среди нас

«Большая часть технологий, связанных со стволовыми клетками, уже находится на стадии клинических испытаний, – рассказал Обри ди Грей.  – То же самое касается и удаления амилоида в случае болезни Альцгеймера. Следующими, вероятно, будут уничтожение сенесцентных клеток, которое Unity обещает довести до клинических испытаний в этом году, и удаление внутриклеточного мусора для лечения дегенерации «желтого пятна» (область наибольшей остроты зрения на сетчатке глаза – проект компании Ichor Therapeutics. – Прим. ред.). Остальные три проблемы сложнее, но и они постепенно поддаются!» 

Остальные три – это программы GlycoSENS, MitoSENS и OncoSENS. GlycoSENS решает проблему белковых сшивок, которые с возрастом образуются почти во всех тканях организма в результате взаимодействия с глюкозой крови. Их симптомы – морщины, жесткость сосудов, ответственная за высокое давление у пожилых людей, помутнение хрусталика. MitoSENS – программа защиты митохондрий (энергетических станций клетки) от действия свободных радикалов. OncoSENS  – генная терапия рака, направленная не на модификацию иммунных клеток (как недавно вышедшие на рынок терапии), а на изменение генома самих раковых клеток.

Проблема двух последних программ – несовершенство существующих методов редактирования ДНК. Но, как рассказал Обри ди Грей, у фонда SENS уже есть разработки, способные ее решить.

«Мы скомбинировали две технологии: CRISPR, которая точно связывается с выбранным местом в геноме, но может вставить лишь небольшой фрагмент новой ДНК, и BXB1, которая может вставлять большие фрагменты ДНК, но не умеет цепляться к геному млекопитающих. Идея в том, чтобы с помощью CRISPR создать в нужном месте человеческого генома «посадочную площадку» для BXB1, а затем использовать BXB1 для вставки выбранных генов в этом месте». 

Разработкой средств, способных остановить повреждение митохондрий свободными радикалами, также занимается российский ученый, профессор МГУ Владимир Скулачев. Его изобретение SkQ – молекула, способная проникать через липидную мембрану митохондрии и адресно доставлять туда растительный антиоксидант пластохинон, нейтрализующий свободные радикалы. На основе иона Скулачева созданы глазные капли «Визомитин», предназначенные для лечения синдрома сухого глаза. Эффект SkQ при приеме внутрь пока исследуется. В экспериментах SkQ, добавленный в питьевую воду, продлевал жизнь мышам.

Конечно, всем этим разработкам еще предстоит подтвердить эффективность на людях. Но если испытания пройдут успешно, у старости удастся отвоевать 20–30 лет. По меркам одной человеческой жизни это много. Но главное, эти годы – время для еще более интенсивных исследований. К тому моменту, когда первые люди, попробовавшие на себе действие ан тиэйдж-терапии, наверстают свой биологический возраст, на рынок выйдут новые методы омоложения. Если технологии в итоге будут развиваться быстрее, чем стареют ныне живущие люди, то у них есть все шансы жить неопределенно долго. И речь идет не только о сегодняшних новорожденных, шанс есть и у тех, кому уже стукнуло 50. В гонке со старением главное – быть хотя бы на шаг впереди.

Кому доступна молодость

Перспективы захватывающие. Но возникает вопрос: кому будет по карману радикальное омоложение? Первые терапии на рынке действительно будут недешевы. Все они требуют либо высокоточных методов «наведения» лекарства на определенные виды клеток, либо индивидуальной работы с клетками пациента в лаборатории. Можно предположить, что по цене они сравнятся с недавно вышедшей на рынок генной терапией против рака: от 350 тыс. долл. за курс лечения. Однако Обри ди Грей имеет особый взгляд на проблему доступности этих технологий: «В отличие от современной медицины для пожилых, которая тоже стоит дорого, но на самом деле не может решить проблему старения, медицина, о которой мы говорим, будет работать. Она будет сохранять людям молодость и здоровье на протяжении всей жизни, которая тоже станет намного длиннее.
А это значит, что эта медицина будет окупать себя. Потому что она позволит людям, которые ее применяют, продолжать делать вклад в благосостояние общества, вместо того чтобы стареть и уходить на пенсию. А молодые будут более продуктивны, им не нужно будет присматривать за старыми больными родителями. Даже если смотреть очень пессимистично на стоимость омоложения, очевидно, что для страны, которая откажется предоставить своим пожилым гражданам такую терапию на доступных условиях, это станет экономическим крахом.
Сейчас это звучит странно. Омолаживающие биотехнологии за счет налогов? Но хороший пример – бесплатное школьное образование. Оно требует от государства затрат. Но если вы не выучите своих детей, через 20 лет у вас некому будет работать».

Самого ди Грея беспокоит не столько будущее, сколько настоящее. Сейчас все прикладные разработки в области борьбы со старением спонсируются на частные пожертвования. К примеру, в феврале этого года Виталик Бутерин, создатель платформы и криптовалюты Ethereum, передал фонду SENS цифровых койнов на сумму 2,4 млн долл. Для фонда это большая поддержка (годовой бюджет SENS Research Foundation составляет всего 5 млн долл.). Однако этих частных вливаний все равно не хватает. Для сравнения: бюджет ВОЗ на 2018–2019  годы – 4,42 млрд долл.; бюджет Национальных институтов здравоохранения США на 2019  год  – 34,7  млрд долл. И в их программах нет ничего о лечении старения. Потому что официально, на уровне организаций и институтов, старение не считается бо­лезнью. 

Но и здесь есть хорошие новости. Так, в Международной классификации болезней 11-го пересмотра (МКБ-11), которая должна вступить в силу в 2018 году, а сейчас доступна в черновой версии на сайте ВОЗ, рядом со многими болезнями появилось определение age-related, то есть «связанный со старением». И это не просто символический шаг по признанию старения обратимым состоянием. Это открывает возможности для финансирования клинических испытаний препаратов против старения в рамках государственных программ. Радоваться пока рано, но, возможно, государство и правда заинтересуется одной из жизненно важных областей исследований, которая до сих пор продвигалась лишь силами энтузиастов, которых называли чудаками.

Победитель старости

• Обри Дэвид Николас Джаспер ди Грей родился 20 апреля 1963 года в Лондоне.  

• Обри ди Грей – британский биолог и геронтолог, сотрудник Института по этике и развивающимся технологиям, советник Института сингулярности, главный редактор журнала Rejuvenation Research, приглашенный профессор Московского физико-технического института с 2013 года. 

• В 2007 году Обри ди Грей написал нашумевшую научно-популярную книгу «Ending Aging» («Отменить старение»), в которой в деталях рассматривается вопрос о полной победе над старением. Согласно выводам геронтолога, старение может быть побеждено средствами медицины в течение ближайших нескольких десятилетий. 

• На это направлена разработанная Обри ди Греем концепция SENS – «стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (strategies for engineered negligible senescence). Фонд SENS, Председателем и директором по науке которого является Обри ди Грей, ведет разработки в рамках этой концепции совместно со многими научными и фармацевтиче­скими организациями.

Что может дать фарма?

Другое направление в борьбе со старением – изучение геропротекторов – известных препаратов, влияющих на продолжительность жизни у животных: мышей, крыс, червей. Наибольшую известность получили два из них.

Метформин – препарат для лечения диабета. В экспериментах черви, получавшие метформин, жили на 18–36% дольше ­(в зависимости от дозы), мыши – на 5%. Этот эффект связывают со способностью препарата снижать в крови уровень глюкозы. Однако метформин вызывает побочные эффекты: тошноту, рвоту, диарею.

Рапамицин применяется, чтобы избежать отторжения органов при трансплантации. При высоких дозах рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей на 23–26%. Оказалось, рапамицин связывается с определенным геном, который назвали mTOR (mammalian target of rapamycin) – мишень рапамицина у млекопитающих. Ученые активно исследуют функции этого гена, чтобы понять, как он связан со старением.

Эти исследования помогут лучше понять механизм старения. Но бежать в аптеку рано: прожить на метформине пару столетий не выйдет. Такого эффекта эти препараты не дают даже на мышах. Возможно, прибавят несколько лет – при условии пожизненного приема. Бросить курить и записаться в бассейн в этом смысле 
гораздо эффективнее.

Источник: roscongress.org

Комментарии: