Депрессивные семьи

Выявление наследственной отягощённости в процессе клинического опроса – один из обязательных этапов диагностического процесса. Многие психические расстройства могут встречаться у нескольких членов семей в разных поколениях (Kendler K.S., Silberg J.L., Neale M.C. et al., 1991), а наличие сходных признаков заболевания у родственников больного может указывать на наследственный характер патологии. Этот факт способствовал проведению первых  фундаментальных генетических исследований в области психических расстройств.

Сегодня депрессия рассматривается как сложный биологический феномен, включающий дисрегуляцию нейро-эндокринно- иммунологических процессов (Maes M., Leonard B. et al., 2011), с явным наследственным предрасположением, где генетические факторы играют значительную роль в формировании, развитии и  клинических проявлениях депрессивных состояний  (Alhajji L., Nemeroff C.B., 2015).

Считается, что генетический риск развития таких мультифакториальных заболеваний, как депрессия, формируется за счет совместного (аддитивного) влияния множества генетических вариантов (генетических полиморфизмов) значительного числа генов (Hollands G., French D., Griffin S. et al., 2016). Генетический риск – «спектральный» популяционный феномен, каждый индивидуум в популяции имеет свой уровень генетического риска – от крайне низкого до крайне высокого. В рамках биопсихосоциальной модели патогенеза полигенных мультифакториальных заболеваний, к которым относится и депрессия, реализация генетического риска происходит в процессе взаимодействия трех доменов: биологического (генетического), личностного и социального, причем два последних также имеют свои уровни генетического контроля (Кибитов А.О., 2016). Индивидуальный уровень генетического риска является исходным и врожденным, а его реализация – переход вероятности заболевания в факт заболевания, происходит при совместном действии личностных и социальных факторов как «триггеров» или «модификаторов».

В результате проведения в 80-90-е годы прошлого столетия широкомасштабных эпидемиологических исследований по изучению распространённости психических расстройств и рисков их развития среди населения было обнаружено, что у индивидуумов с семейной отягощенностью, составляющих группу риска, вероятность развития депрессивных состояний увеличивается более, чем в 2 раза. Это дало возможность предположить, что такая семейная агрегация депрессии может иметь генетический  характер (Gottesman, I.I., Gould, T.D., 2003).

Результаты мета-анализа высококачественных семейных и близнецовых исследований  показали, что наследуемость депрессии находится в диапазоне от 31% до 42% (Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S., 2000). В другом крупномасштабном близнецовом исследовании наследуемость депрессии составила 38% (Kendler K.S., Gatz M., Gardner C.O., Pedersen N.L.. 2006). Кроме этого, получены данные о том, что потомство родителей с депрессией и коморбидным ей деструктивным расстройством поведения (ДРП), имели более высокие показатели распространенности как депрессии, так и ДРП, и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) по сравнению с потомством родителей, у которых наблюдалась только депрессия (Hirshfeld-Becker D.R., Petty C. et al, 2008).

Эпидемиологические исследования показывают более высокий уровень распространенности депрессии среди женщин (Weissman M.M., Bland R.C., 1996), что ставит вопрос о различии наследуемости депрессии в зависимости от пола, а также о различиях во влиянии одних и тех же генетических и средовых факторов на риск развития депрессии у мужчин и женщин.

Два основных исследования, которые рассматривали данные вопросы, имели сходные результаты (Kendler K.S., Gardner C.O., 2001; Flint J., Kendler K.S., 2014). Так, в обоих исследованиях наследуемость депрессии бала значительно выше у женщин, чем у мужчин (40% против 30% и 42% против 29% соответственно). Вероятно, при сравнимом уровне генетического влияния и формирования близких уровней генетического риска развития депрессии, фактор пола способствует большей вероятности манифеста депрессии, выступая сильным «триггером» генетического риска. Более того, половая принадлежность сама по себе является безусловной генетической детерминантой уровня константы, что может способствовать повышенному мультифакториальному риску формирования депрессии у женщин.

Клинические исследования семей с повышенным риском развития депрессии также свидетельствуют о явной передаче депрессивных симптомов между поколениями. В частности, в исследовании 62 семей, которое длилось с 1982 по 2015 гг., было обнаружено, что биологические дети родителей с наличием депрессии имели двукратное увеличение риска возникновения данного расстройства, зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) и суицидальных мыслей по сравнению детьми, родители которых не страдали депрессивным расстройством. Более того, наиболее высокому риску развития депрессии подвержены потомки двух поколений, ранее страдавших от депрессии (Talati A., Weissman M.M., Hamilton S.P, 2013).

Предпринимались попытки описания особенностей клинического течения депрессивных состояний у пациентов, имеющих семейную отягощенность в отношении депрессии. Так, ранний дебют депрессии (в детском и подростковом возрасте) чаще регистрировался у пациентов, члены семей которых имели историю данного заболевания. Около 60% внуков из депрессивных семей, которым на момент исследования было около 12 лет, уже имели определенные психические нарушения в виде тревожных расстройств, что, по мнению авторов, могло являться ранним проявлением психопатологии детей из семей с отягощённым анамнезом по  депрессии. «Внесемейные» формы депрессии (т.е. депрессия наблюдалась только у родителей, а дедушки/бабушки здоровы) имели более низкую распространенность, а также более поздний возраст манифестации. Также было выявлено, что для пациентов с семейной отягощенностью в отношении депрессии характерно более тяжелое течение заболевания и более высокая частота рецидивов (Kendler K.S., Neale M.C., 1994).

Стоит отдельно отметить, что повышенная распространенность тревожных расстройств, предшествующих первому депрессивному эпизоду, среди внуков из семей с повышенным риском развития депрессии наблюдалась также у их родителей, когда они были того же возраста.  Факт того, что тревожные расстройства у детей из семей высокого риска развития депрессии выступают в качестве предшественника последующей депрессии позволяет предположить, что тревога может рассматриваться как ассоциированное с возрастом проявление единого основного патогенетического процесса (Ripke S., Wray N.R., 2013) и являться фактором риска развития депрессии в дальнейшем (Weissman M.M., Gammon G.D, 1986).

Для выявления конкретных генетических маркеров риска развития депрессии требуются очень большие выборки (более 10 000 пациентов и более 20 000 здоровых) и новые подходы к формированию валидных вариантов фенотипов депрессии. Например, в работе, которая считается самым большим исследованием депрессии методом полногеномного поиска ассоциаций на сегодняшний день (Hyde C.L., Nagle M.W., Tian C., 2016) были  изучены геномы 75607 лиц с клиническим диагнозом депрессия и геномы 231747 лиц без каких-либо депрессивных симптомов (все участники исследования имели европейское происхождение). Авторы обнаружили 17 независимых однонуклеотидных полиморфизмов (от англ. SNP, single-nucleotide polymorphism), достигших геномного уровня значимости (rs10514299, rs1518395, rs2179744, rs11209948, rs454214, rs301806, rs1475120, rs10786831, rs12552, rs6476606, rs8025231, rs12065553, rs1656369, rs4543289, rs2125716, rs2422321, rs7044150. Также важнейшим аспектом является не только клиническая, но и этническая гетерогенность популяций, что может объяснять конфликтность и низкий уровень реплицируемости результатов ассоциативных исследований.

Для  выявления «наследственных» форм депрессии наибольший интерес представляют молекулярно-генетические исследования в рамках семейных исследований депрессии, однако их количество невелико и они, как правило, опираются на небольшие выборки.

В рамках дизайна, включающего генетический анализ пациентов из семей с выраженной семейной отягощенностью по депрессии, что должно увеличивать шансы выявления генетических маркеров «наследственной» формы депрессии, не удалось подтвердить существенную роль функционального полиморфизма 5-HTTLPR в гене трансмембранного переносчика серотонина (Talati A., Weissman M.M., Hamilton S.P, 2013). Этот полиморфизм влияет на экспрессию гена трансмембранного переносчика серотонина и активно изучается в рамках генетических исследований депрессии и эффективности антидепрессантов, однако все больше доказательств подтверждают предположение, что этот полиморфизм имеет отношение к индивидуальной вариабельности на уровне реакции на стресс, но не к патогенезу депрессии.

Показана связь более высокого уровня депрессивных симптомов в подростковом возрасте с историей депрессии у матери при наличии А-аллеля полиморфизма rs53576 окситоцинового рецептора (Thompson S.M., Hammen C., Starr L.R., 2014). Также имеются данные, что полиморфизм rs33990840 гена рецептора аргенина-вазопресина 1B, участвующего в функционировании гипоталамо-гипофизарно надпочечниковой оси (ГГН-оси), связан с тревогой и депрессией у лиц с попытками суицида и семейной отягощенностью по депрессии (Ben-Efraim Y.J., Wasserman D., 2013).

Некоторое количество данных получено в рамках близнецовых исследований. Так, в одном близнецовом исследовании представлены доказательства влияния функционального полиморфизма Val66Met нейротрофического фактора мозга (англ. BDNF, brain-derived neurotrophic factor) и сопутствующих стрессорных событий на развитие депрессии (Chen J., Li X., McGue M., 2013).

При изучении уровня метилирования ДНК периферической крови в геномных локусах у монозиготных близнецов было выявлено, что гипометилирование интрона гена DEPDC7, важного регулятора каскадов передачи сигнала и нейропластичности, связано с различиями в выраженности депрессивной симптоматики в парах монозиготных близнецов (C?rdova-Palomera A., Fatj?-Vilas M. et al., 2015). Изменение уровня метилирования в промоторной области гена трансмембранного переносчика серотонина связано с выраженностью депрессивных симптомов у монозиготных близнецов. При этом данная взаимосвязь не зависела от генетических факторов и внешней среды, а генотип по полиморфизму 5-HTTLPR также не модулировал эту ассоциацию (Zhao J., Goldberg J. et al., 2013). Эти данные свидетельствуют о вовлечении эпигенетических и генетических механизмов в формирование риска развития депрессии, но не дают информации о их специфичности при семейной депрессии, или общей закономерности для депрессии в целом.

Общая картина изучения депрессии согласуется с довольно недифференцированным фенотипом, возникающим как окончательный общий результат гетерогенных процессов. Такой процесс Flint J. и Kendler K.S. обозначили термином «эквифинальность»[1]. Список возможных путей большой: помимо аномалий метаболизма моноаминов (включая пострецепторные компоненты сигнального пути цАМФ) и нарушения передачи сигналов кортикостероидных рецепторов имеются и более современные гипотезы, включающие участие нейротрофинов, факторов роста фибробластов (как лигандов, так рецепторов), дефицит гамма-аминомасляной кислоты и эпигенетических изменений, в частности промотеров генов глюкокортикоидных рецепторов и нейротрофического фактора мозга.  Однако на данном этапе развития науки при изучении депрессии в целом не обнаружено безусловных генетических подтверждений ни одной из этих теорий. При этом имеются основания предполагать, что изучение семейных форм депрессии будет способствовать гомогенизации выборки и выделению биологических механизмов, которые можно рассматривать как базовые, или приоритетные.

[1]  Свойство системы приходить в некоторое состояние, определяемое лишь ее собственной структурой, независимо от начального состояния и изменений среды

Очевидно, что у пациентов с семейной отягощенностью депрессией имеется ряд отличительных особенностей в течении их заболевания. К таким особенностям относятся развитие различных тревожных расстройств ещё до первого депрессивного эпизода, более ранний манифест основного заболевания, более тяжелое течение клинической картины и большее количество эпизодов, более высокий риск развития суицидальных действий и зависимости от ПАВ, что также говорит о более тяжёлом течении основного расстройства и худшем прогнозе. Все эти данные позволяют рассматривать семейную отягощенность как клиническое проявление предрасположенности и генетического влияния на риск развития аффективных расстройств. Более того, наличие депрессии у родственников пациента следует рассматривать как дополнительные критерии диагностики.

В связи с этим, дальнейшие изучение семей с высоким риском развития депрессии требуют междисциплинарного подхода с включением как фундаментальных (генетических, биохимических, нейровизуализацинных и др.), так и клинических методов исследования. Идентификация рисков развития депрессивных расстройств даст возможность прогнозировать их развитие у восприимчивых людей, что, в свою очередь, может привести к раннему лечению и профилактике, а также к способности прогнозировать реакцию на конкретные виды лечения. Кроме того, определив факторы, которые способствуют агрегации аффективных расстройств в семьях, учёные смогут лучше охарактеризовать наследуемые субфонотипы депрессии и, следовательно, с большей вероятностью раскрыть её основную генетическую архитектуру.

Также немаловажный момент – изучение влияния факторов окружающей среды на членов семей с высоким риском развития депрессии. Это необходимо для определения причинно-следственных связей в развитии данного расстройства, где с одной стороны нежелательные жизненные события, которые способствуют «индукции» данных расстройств, а с другой – гены, определяющие риск их возникновения. Стоит понимать, что не все случаи семейной патологии являются наследственными, т.к. болезнь может быть обусловлена влиянием на членов семей одинакового вредного фактора (например, чрезмерный стресс, проживание в экологически неблагоприятном районе и др.). В то же время, спорадические случаи, когда заболевание присутствует только у одного члена семьи, не исключают наследственного характера той или иной болезни.

В связи с чем, феномен семейной отягощенности требует проведения дополнительных диагностических изысканий для верификации нозологической принадлежности патологии. В рамках биопсихосоциальной модели, как уже говорилось ранее, личностный и социальный домены выступают «триггерами» и «модификаторами» исходного, данного при зачатии, уровня генетического риска. Выяснение вклада каждого из этих факторов будет определять направление разработок как профилактических, так и терапевтических мероприятий при депрессии. При этом, сам семейный анализ является полезным инструментом как в клинической практике, так и в научных исследованиях.

Основная статья: Касьянов Е.Д., Мазо Г.Э., Кибитов А.О. В поисках «наследственных» форм депрессии: клинические, генетические и биологические подходы. Социальная и клиническая психиатрия. 2018, т. 28 № 1 С. 62-70

Литературные источники: 

Copyright © 2018 Psychiatry & Neuroscience

Источник: psyandneuro.ru

Комментарии: