СИСТЕМА ОРЕКСИНА И НАРКОЛЕПСИЯ.

СИСТЕМА ОРЕКСИНА И НАРКОЛЕПСИЯ.

Нарушения работы «центров сна» имеют место при некоторых довольно редких видах патологии, наиболее известным из которых является нарколепсия — крайне тяжелое и пока неизлечимое неврологическое заболевание, впервые описанное французским врачом Эдуардом Желино в 1880 г. При нарколепсии отмечаются внезапные приступы катаплексии — полного расслабления скелетных мышц, когда человек не может ни пошевелиться, ни заговорить, хотя способность к непроизвольному дыханию сохраняется. Такой приступ продолжается обычно несколько минут (редко — до получаса) и провоцируется сильными эмоциональными раздражителями — возбуждением, смущением, страхом, гневом, физкультурными упражнениями, половыми сношениями, но особенно часто — хохотом, когда даже у здорового человека «коленки подгибаются».

У разных нарколептиков приступы отличаются некоторым своеобразием: одни сохраняют полный контакт с окружающей средой — все слышат, все чувствуют, все помнят, но не могут реагировать до окончания приступа; у других происходит «отключение» от внешнего мира и так называемые «гипнагогические галлюцинации» — состояние, которое здоровые люди переживают во время засыпания и дремоты; третьи отчитываются о переживании ярких эмоциональных сновидений...

До конца минувшего века нарколепсия оставалась загадочным заболеванием. Какие только факторы не предлагались врачамив качестве ее причины! Было очевидно, что в формировании нарколепсии играют роль как некие врожденные факторы, так и какие-то внешние воздействия. Первые симптомы нарколепсии появляются в подростковом или юношеском возрасте, нарастают в течение 1-2 лет и затем стабилизируются.

Было высказано предположение о том, что нарколепсия связана специфически с «поломкой» системы запуска быстрой фазы сна. В экспериментах на кошках рядом исследователей, в том числе крупнейшим сомнологом Мишелем Жуве и его сотрудниками, было показано, что отдельные проявления быстрого сна (мышечное расслабление и подергивание, быстрые движения глаз, характерные изменения электрической активности мозга и пр.) связаны с активностью отдельных, пространственно разделенных групп нервных клеток в «центре быстрого сна», находящемся, как уже упоминалось, в древних, задних отделах мозга — так называемой латеродорзальной/педункулопонтинной области покрышки моста; они выделяют в качестве медиатора (передатчика) молекулы ацетилхолина.

Детальное изучение нарколептических приступов показало, что в большинстве случаев они представляют собой не что иное, как внезапное, совершенно неадекватное включение механизма быстрого сна прямо из бодрствования. А разнообразие. форм этих приступов отражает преимущественное поражение тех или иных отдельных частей этого механизма. Для понимания сути этих поражений необходимо иметь экспериментальную модель нарколепсии.

Изучение ветеринарной и кинологической литературы показало, что катаплексические приступы, похожие на нарколепсию человека, изредка отмечаются у домашних животных — собак, коров и лошадей. Стало ясно, что это заболевание наследуется по так называемому аутосомно-рецессивному типу; это означает, что для получения 100%-ной вероятности нарколепсии у потомства данного вида необходимо, чтобы «нарколеп- тиками» были оба родителя. У собак приступы нарколепсии также провоцируются эмоциональным возбуждением, происходящим во время игры или, чаще всего, при виде любимой пищи.

Изучение нарколепсии у собак продолжалось около двух десятилетий и принесло немало интересных результатов. К тому времени уже было известно, что в самой каудальной (задней) части мозга — продолговатом мозге — есть особая группа нейронов, посылающих свои длинные отростки — аксоны — вниз, в спинной мозг, для осуществления функции торможения произвольных движений. Основным тормозным медиатором этой системы является аминокислота глицин. Эти нейроны почти не разряжаются, когда человек или животное двигается, усиливают частоту разрядов в покое и сне и максимально активны — в быстром сне, когда возникают сновидения и мышечная деятельность полностью подавлена. Если какая-то часть этой системы подвергается разрушению — будь то экспериментальному (у крыс, кошек и собак) или возникающему в результате неврологического заболевания (у человека), то во время быстрого сна возникают движения, соответствующие переживаемому сновидению (так называемые REM sleep movement disorders, двигательные нарушения в быстром сне). Так вот, при приступах катаплексии, как и в быстром сне, у собак отмечались мощные вспышки активности этих нейронов! При изучении другой группы нейронов, расположенной несколько выше по мозговой оси и образующей так называемое «синее (или голубое) пятно», знаменитое тем, что там синтезируется почти весь норадреналин мозга — один из важнейших «медиаторов бодрствования», — были обнаружены точно такие же, хотя и противоположные по знаку, эффекты.

Норадренергических нейронов в мозге мало, но их аксоны дают мощные «древовидные» ветвления, иннервируя огромное количество других нейронов во всех частях мозга. Нейроны синего пятна, так же как и другие аминергические нейроны в «центрах бодрствования», серотонинергические нейроны в дорзальных ядрах шва и гистаминергические — в туберомаммиллярном ядре заднего гипоталамуса — проявляют максимальную активность во время бодрствования, снижают ее во сне и полностью «замолкают» во время сновидений (быстрого сна). Точно так же они тормозятся и во время нарколептических приступов у собак. Активность серотонинергических нейронов при этом не прекращается полностью, но сильно ослабляется — примерно до уровня обычного (медленного) сна, а гистаминергических — резко возрастает, почти до уровня активного бодрствования! Стало ясно, что норадре- нергические и, отчасти, серотонинергические нейроны отвечают за подавление мышечного тонуса, а гистаминергические — за сохранение сознания при катаплексии (собаки в этом состоянии способны следить глазами за перемещениями объектов в поле зрения). Следовательно, прекращение активности возбуждающих норадренергических нейронов и ее усиление — у тормозных гли- цинергических и ГАМК-ергических — представляет собой тот механизм, который выключает мышечный тонус во время быстрого сна и приступов нарколепсии.

Таким образом, было совершенно определенно показано, что приступы нарколепсии со всеми присущими им проявлениями есть, по сути, не что иное, как «пароксизмы», внезапные неадекватные включения нейронного центра быстрого сна во время бодрствования; иначе говоря, речь шла тормозном механизме в нашем мозгу, который не позволяет нам во время бодрствования разом «отключаться» от внешнего мира и видеть сны. Было ясно, что по каким-то причинам этот механизм может «сломаться», что и приводит к нарколептическим приступам... Однако в чем именно эти поломки заключаются — оставалось неизвестным.

После опубликования частично раскрытого генома собаки Миньё и его сотрудникам удалось найти в одной из хромосом мутацию, предположительно ответственную за нарколепсию. Однако и это еще не было раскрытием ее механизма. Разгадка, как всегда, пришла неожиданно и стала последней сенсацией в ряду выдающихся открытий нейронаук XX века.

В 1998 г. большая группа авторов из США, первыми из которых стояли имена Луиса Деличи и Томаса Килдаффа, опубликовала статью о том, что им удалось обнаружить в гипотатамусе крыс матричную РНК (мРНК), кодирующую белок, содержащий в своем составе ранее неизвестные аминокислотные последовательности двух сходных пептидов, названных ими гипокретинами (ГИПОталамическими сеКРЕТИНАМИ), так как поначалу они были приняты за представителей кишечных гормонов секретинов; в дальнейшем это сходство было опровергнуто. Одновременно группа японских ученых, работающих в Техасском университете США и занимающихся поиском лигандов к «сиротским» рецепторам, так сказать «подбором ключей к найденным замкам», обнаружила в гипоталамусе два близких по строению пептида, названных ими орексином А и В (от греч. «орех» — аппетит). Вскоре стало ясно, что гипокретины 1 и 2 и орексины А и В — одно и то же.

Подобно аминергическим нейронам, вроде уже упоминавшихся клеток синего пятна, орексинергические нейроны весьма немногочисленны (в полутораграммовом мозге крысы их всего 3200, а в тысячу раз большем по весу мозге человека — не более 80 тысяч), но их аксоны сильно ветвятся, иннервируя множество клеток в коре и во всех активирующих системах мозга, выделяющих все основные медиаторы: ацетилхолин, глютамат, ГАМК, мозговые амины.

Во всех орексиновых клетках гипоталамуса содержится особый секретируемый нейрональный белок NARP («пентраксин, регулирующий нейронную активность»), связанный с регуляцией синапсов и образуемый одним из «немедленных ранних генов» — представителем группы генов, которые быстро экспрессируются (активируются) в нейронах при повышении метаболической активности последних. Орексинергические нейроны проецируются, в частности, и на норадренергические клетки синего пятна, вызывая их деполяризацию — активацию, «подбуживание». Недостаток этой активации приводит к тому, что нейроны синего пятна приобретают «неприятную» способность внезапно «замолкать» не только во время быстрого сна, как им «положено», но и во время бодрствования, способствуя возникновению приступов нарколепсии.

При этом внутривенное введение орексина А в дозе 3 мкг/кг эффективно устраняет симптомы нарколепсии у собак и нормализует цикл «бодрствование-сон», что подтверждает прохождение этого пептида через гемато-энцефалический барьер и создает основу для фармакологического лечения этой болезни.

Хотя проявления нарколепсии у человека и у собаки в целом почти тождественны, возникли серьезные сомнения в отношении сходства их механизмов. Достаточно сказать, что «собачья нарколепсия» — чисто генетическое заболевание, а человеческая — отнюдь нет! Она не передается по наследству, не является семейным или родственным заболеванием. Если один из однояйцовых близнецов страдает нарколепсией, то у второго подобное заболевание наблюдается лишь в 25% случаев! То есть у человека, в отличиеот собаки, наследственность лишь определяет некоторую предрасположенность к этому заболеванию, но вовсе его не гарантирует. Следовательно, имеется еще какой-то ключевой фактор, не связанный с генетическими явлениями, разрушающий орексиновую систему у человека и таким образом имитирующий вышеописанные мутации у животных.

Избыточная экспрессия человеческого гена атаксин-3 (искусственно внедренного в генотип мыши), управляемого промотером1 препроорексина, приводит к апоптотическому2 разрушению орексиновых нейронов гипоталамуса и формированию нарколептического фенотипа.

В 1999-2000 гг. появились сообщения о том, что нарколепсия является, возможно, аутоиммунным заболеванием, подобным хорошо известному рассеянному склерозу, при котором иммунная система ошибочно атакует аксональный миелин нейронов центральной нервной системы, воспринимая этот белок как чужеродный.

Посмертное изучение мозга нарколептиков с помощью новейших иммуногистохимических методов антигенного восстановления, проведенное в лаборатории известного сомноло- га Джерома Сигела из Лос-Анджелеса, выявило катастрофическую потерю ими 90% орексинергических нейронов и их проекций (аксонов), особенно заметную в тех областях, гденаблюдалась высокая насыщенность рецепторов 2-го типа. Стало ясно, что, в отличие от экспериментальной нарколепсии у собак, вызываемой определенной точечной мутацией гена рецептора орексина 2-го типа, у человека нарколепсия является аутоиммунным заболеванием.

Однако что именно, какое вещество является тем антигеном, против которого «восстает» иммунная система мозга человека, и почему она при этом поражает именно орексиновые клетки и не затрагивает, скажем, очень сходные с ними МСГ нейроны, остается неизвестным. К тому же, эта задача уже не нейрофизиологии, нейрохимии и нейроанатомии, а нейроиммунологии.

Орексиновую нейронную сеть образно сравнивают с той прижимающей пружиной (или давящим на кнопку пальцем), которой непременно снабжается всякий электрический переключатель — триггер, чтобы его контакты были всегда зафиксированы в том или ином положении, и кнопка произвольно не «болталась». Соответственно, недостаточность орекси- новой системы приводит к формированию нарколептического фенотипа со свойственными ему нарушениями строгой координации между механизмами бодрствования, медленного и быстрого сна, в то время как сами эти механизмы остаются неповрежденными.

Открытие орексиновой/МКГ системы — крупнейшее достижение нейронаук, которым они завершили XX век, столь богатый революционными достижениями в этой области. Природа нарколепсии, болезни, остававшейся загадкой на протяжении 120 лет, была раскрыта за 2,5 года, продемонстрировав всю мощь и гибкость современной науки. Эта история снова (в который уже раз!) доказывает, что самые, казалось бы, далекие от практических задач работы в фундаментальной науке неожиданно приводят к наиболее значительным достижениям в медицине: раскрытию истинных причин тяжелых заболеваний, новым методам диагностики и лечения, принципиально новым лекарственным средствам.

(По книге В.М.Ковальзона).

Комментарии: