«Можно открыть упаковку практически любого лекарства и посмотреть в инструкции на довольно длинный список побочных эффектов.

Как вычислительные методы используются в химии и биомедицине? Поможет ли математическое моделирование снизить токсичность лекарств? Об этом рассказывает директор Центра Сколтеха по научным и инженерным вычислительным технологиям для задач с большими массивами данных, руководитель магистерских программ Сколтеха «Вычислительные системы в науке и технике» и «Наука о данных» Максим Федоров.

Мы поговорим о применении вычислительных методов в химии и, более широко, в науках о молекулах. История применения вычислительных методов в химии достаточно долгая. Можно вспомнить программу Gaussian, которая была разработана в 1960–1970-е годы. Первый релиз программы был выпущен в 1970 году. Эта программа до сих пор очень активно используется многими учеными в различных странах для моделирования молекул и ансамблей из нескольких молекул. То есть это квантово-химическая программа. За эти разработки Попл вместе с Коном получили Нобелевскую премию в 1998 году: Кон — за разработку методов функционала плотности, Попл — за разработку компьютерных методов в химии, в частности тех, которые легли в основу программы Gaussian.

В 2013 году за разработку многомасштабных методов вычислительной химии трое ученых — Варшель, Левитт и Карплус — получили Нобелевскую премию по химии. Их методы позволили описывать большие биологические молекулы, в частности протеины, с использованием гибридных методов квантовой механики и молекулярной механики. Также эти методы широко применяются для описания полимеров и других макромолекул.

Однако этими двумя премиями успехи в вычислительной химии не ограничиваются. Огромное количество прорывов в кристаллографии, в экспериментальных методах, связанных со спектроскопией, произошло также благодаря успехам в компьютерной химии. Если вы хотите обработать результаты кристаллографического эксперимента, вам так или иначе нужно провести математическое моделирование. Если вы работаете со спектрами сложных молекул или сложных соединений, сложных композитов, сложных растворов молекул, то также необходимо использовать методы компьютерной химии и математического моделирования. Поэтому в настоящее время математическое моделирование и компьютерные методы стали неотъемлемой частью инструментария химиков, материаловедов и других исследователей, которые работают с эффектами на молекулярном уровне.

Сейчас мы живем в очень интересную эпоху, когда эксперименты позволяют заглянуть все глубже и глубже в структуру вещества. И у нас есть различные методы: кристаллография, ядерно-магнитный резонанс, атомно-силовая микроскопия, которые позволяют получить информацию с разрешением ангстрем и даже сабангстрем.

С другой стороны, временное разрешение также уже позволяет заглянуть в процессы с характерной шкалой времени порядка фемтосекунд и даже быстрее. И таким образом мы больше понимаем и получаем больше экспериментальных данных о процессах на молекулярном и атомном уровне, которые непосредственно связаны с образованием химических связей, взаимодействием молекул, с их перемещением, динамикой и так далее. В то же время мы можем те же самые процессы, происходящие на атомном и молекулярном уровне, промоделировать. Таким образом, мы можем верифицировать новые теории, новые методы математического моделирования с помощью прямых экспериментов, а затем применить их в тех случаях, когда прямой эксперимент либо сложен, либо невозможен, либо опасен.

Какие могут быть примеры? Например, эксперименты с токсичными материалами. Они дороги и часто невозможны. Это, например, эксперименты с теми материалами и молекулами, которые еще не синтезированы, — так называемый дизайн молекул de novo. Особенно это популярно в разработке новых лекарств. Эти методы можно применять для тех случаев, когда, например, мы работаем с не очень чистыми веществами или с веществами, которые очень дороги. Соответственно, эти методы можно применять в тех случаях, когда либо вещества слишком дороги, либо мы имеем дело с весьма сложными процессами, которые тяжело исследовать экспериментально. И вычислительные методы тут оказываются аналогом микроскопа: у нас есть так называемый компьютерный микроскоп, с помощью которого мы можем заглянуть внутрь материи с помощью математического моделирования.

Сфокусируем внимание на тематике конструирования новых лекарств. Это та область исследований, которой непосредственно занимаемся я и моя группа. Что здесь важно? Важно то, что для конструирования нового лекарства недостаточно понять его биологическую активность. Лекарство — это не одна молекула. Лекарство — это целый ансамбль молекул, которые нам нужно каким-то образом запаковать в лекарственную форму (таблетка, инъекция, аэрозоль) и доставить в нужное место организма. Таким образом, для проектирования новых лекарств необходимо учитывать их различные физико-химические свойства и обязательно токсичность, потому что она непосредственно связана с нежелательными эффектами воздействия лекарств.

Провести эксперименты на начальном этапе исследования достаточно тяжело, потому что в этот момент приходится работать с миллионами кандидатов в лекарства. И нам нужно очень быстро из этих миллионов отобрать сначала тысячи, потом сотни, затем десятки. И в результате свести исследования к нескольким кандидатам, которые пойдут в клинические испытания. И здесь мы получаем классическую комбинаторную проблему, когда у нас есть большое количество желательных и нежелательных свойств, есть большое количество кандидатов. Сложность проведения такого рода экспериментальных исследований описывается факториалами. Соответственно, количество экспериментальных исследований приводит нас к астрономическому числу и в плане стоимости, и в плане времени. А время ограничено. Бюджет тоже ограничен, несмотря на то что сейчас разработка нового лекарства и вывод на рынок в Соединенных Штатах Америки — это примерно один миллиард долларов.

Соответственно, что мы можем сделать для решения этих задач? Мы можем использовать суперкомпьютеры, потому что, прежде всего, у них много процессоров, мы можем обрабатывать одно соединение на одном процессоре или на нескольких, таким образом сэкономить время. С другой стороны, использование суперкомпьютеров позволяет нам применять вычислительные методы, которые по точности сравнимы с экспериментальными. В результате мы используем эти методы на начальном этапе исследований еще до выхода на лабораторные испытания, для того чтобы сократить количество молекул кандидатов в лекарства. Например, очень важное свойство лекарства — это растворимость, потому что, если вы хотите распространять лекарства в таблетированной форме, они должны хорошо растворяться в воде.

С другой стороны, лекарственные соединения должны быть липофильными, то есть они должны хорошо смешиваться с жирами, что достаточно нетривиально. Этот эксперимент можно провести на своей кухне. Возьмите соль и попробуйте ее растворить в воде. Растворимость соли — порядка 400 грамм на литр при комнатной температуре (мы говорим про поваренную соль). А теперь попробуйте растворить соль в подсолнечном или оливковом масле. Окажется, что растворимость довольно плохая. И это общий тренд. Существуют соединения, которые хорошо растворимы в воде, как правило, плохо растворимы в жирах. И наоборот, те соединения, которые хорошо растворимы в жирах, например каротины (те вещества, которые придают моркови красный цвет), плохо растворимы в воде.

То есть мы получаем достаточно нетривиальную оптимизационную задачу создания таких соединений, которые будут биоактивны, хорошо растворимы в воде и хорошо растворимы в жирах. И здесь компьютерные методы выходят на передний край, потому что мы должны не только промоделировать большое количество соединений, но и оптимизировать их свойства. Мы используем методы, которые применяются для нелинейной оптимизации в многомерных пространствах.

Предположим, мы разработали соединение, которое обладает хорошей биоактивностью, хорошо растворяется и в воде, и в жирах. Но это еще не все. Нам нужно, чтобы соединение обладало низкой токсичностью, ведь многие из нас напуганы side-эффектами. Можно открыть упаковку практически любого лекарства и посмотреть в инструкции на довольно длинный список побочных эффектов. Таким образом, чтобы новое лекарство успешно прошло клинические испытания и приносило как можно больше пользы и как можно меньше вреда, необходимо на самых ранних стадиях разработки предсказать его токсичность. Для этого используются как методы математического моделирования, так и ныне бурно развиваемые методы машинного обучения.

Промоделировать весь организм на молекулярном уровне невозможно. Но мы можем скрестить методы математического моделирования, которые позволяют понять процессы, происходящие на молекулярном уровне, и методы машинного обучения, которые позволяют нам привнести информацию обо всем организме в целом. Недавно в нашей лаборатории мы проверили такие методы на базах данных по токсичности лекарственных соединений и получили очень интересный результат: мы можем предсказать токсичность не хуже, чем экспериментальные методы. Это было получено благодаря использованию комбинации методов молекулярного моделирования и машинного обучения. Таким образом, эти методы можно использовать на самой ранней стадии разработки новых лекарств и тем самым снизить сроки разработки новых лекарств и стоимость разработки.

Однако это еще не все. Одним из ключевых вопросов в применении лекарств является их доставка в нужный орган и действие на нужную мишень. Не секрет, что большая часть тех лекарств, которые мы употребляем, до нужной цели не доходят. Это хорошо известно фармакологам и является одной из причин большого количества побочных эффектов, потому что тот балласт, который мы потребляем, надо каким-то образом выводить из организма, а это нагрузка на печень и другие внутренние органы. Было бы хорошо снизить количество тех лекарств, которые мы употребляем, путем увеличения их эффективности и путем оптимизации их доставки в нужный орган и к нужной молекулярной мишени. Этого также можно достичь путем применения методов молекулярного моделирования, методов нелинейной оптимизации и методов машинного обучения.

Решение этой проблемы довольно нетривиально (если бы оно не было таковым, ее бы давно решили). На пути лекарства существует много барьеров. Например, многие лекарства в кровотоке связываются с альбумином — это такой белок, который в большом количестве присутствует в крови, и одна из его задач — связывать лекарственные соединения. Другие лекарства не проходят через стенки сосудов или, например, через многочисленные мембраны, которые находятся в человеческом организме. Также необходимо отметить, что в организме человека существует несколько градиентов pH. Например, в желудке у нас pH кислый. И более того, он зависит от того, поел человек или нет, поэтому одни лекарства надо принимать до еды, а другие — после. В других местах организма pH может быть слабощелочной. И соответственно, лекарства ведут себя по-разному в зависимости от pH и других условий в человеческом организме.

Учесть все эти барьеры на молекулярном уровне довольно сложно. Поэтому мы опять возвращаемся к проблеме по моделированию практически всего человеческого тела на атомарном уровне. Таким образом, мы можем использовать тот же самый подход — это комбинация машинного обучения и методов молекулярного моделирования, чтобы оптимизировать количество лекарственных соединений, нужное для достижения требуемого лечебного эффекта. Это позволит снизить стоимость лекарственных препаратов, снизить их нежелательные эффекты и увеличить эффективность лечения.

Источник: postnauka.ru

Комментарии: