Тиреоидные гормоны являются принципиально важными для нормального развития центральной нервной системы (ЦНС).

Тиреоидные гормоны являются принципиально важными для нормального развития центральной нервной системы (ЦНС). Если внутриутробное развитие плода проходит в условиях дефицита тиреоидных гормонов, то задерживается рост коры больших полушарий мозга и мозжечка, замедляется рост тел нейронов переднего мозга, нарушается рост аксонов, дендритов и их миелинизация практически во всех отделах мозга, наблюдается задержка дендритной арборизации клеток Пуркинье.

Вероятно, в основе этих многочисленных морфологических нарушений развития мозга может лежать либо дефицит регулирующего влияния тиреоидных гормонов на относительно большое число генов, либо нарушение регуляции нескольких ключевых генов, контролирующих экспрессию других генов в различных типах нервных клеток и областях мозга. В частности, установлено регулирующее влияние тиреоидных гормонов в процессе развития мозга на гены, контролирующие синтез белков цитоскелета актина и тубулина, образование синтазы простагландина D2, образование основного белка миелина и миелин-связывающего гликопротеина, а также некоторых рецепторов нейронов мозга. Особый интерес представляют данные о регулирующем влиянии тиреоидных гормонов на гены, контролирующие образование факторов роста - нейротрофинов, ответственных за развитие и дифференцировку нейронных популяций ЦНС. Обнаружено, что в процессе развития тиреоидные гормоны в различных областях мозга по-разному регулируют экспрессию генов, контролирующих образование нейротрофинов и их рецепторов. В частности, тироксин стимулирует экспрессию генов фактора роста нервов и нейротрофина-3 в мозжечке крыс в перинатальном периоде развития и в гиппокампе взрослых животных. Если у новорожденных крыс с нормальной функцией щитовидной железы наблюдается на первой неделе прогрессивное увеличение уровня мРНК актина и тубулина клеток мозга, то у гипотиреоидных животных имеет место значительное замедление прироста содержания мРНК этих белков. В течение второй и третьей недель развития гипотиреоидных животных, в отличие от быстрого восстановления уровня мРНК у контрольных животных, скорость снижения содержания мРНК актина и тубулина остается существенно сниженной, а период восстановления затянутым. Причиной этих изменений является нарушение при гипотиреоидизме процессов регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез тубулина и актина, имеющих важное значение для развития мозга в критический период синаптогенеза.

Очевидно, что в основе нарушений морфологического развития мозга и, вероятно, нарушения его функций после окончания периода развития, лежат измененные биохимические процессы. В отсутствие тиреоидных гормонов вес мозга у новорожденных понижен, размер нейронов коры уменьшен, снижены скорости синтеза и содержание РНК на единицу массы мозговой ткани, снижено содержание белка; ферментов, необходимых для синтеза ДНК, нейромедиаторов и их синаптических рецепторов, липидов миелина. При гипотиреоидизме замедляется синтез фосфолипидов, являющихся структурными компонентами миелина. После тиреоидэктомии у новорожденных крысят уменьшается в мозге и мозжечке на 50-60% содержание цереброзидов и сульфатидов и на 25% холестерола, однако в целом метаболические нарушения при постнатальном гипотиреоидизме более выражены в коре больших полушарий мозга, чем в мозжечке.

Развитие астроцитов в меньшей степени страдает при гипотиреоидизме, чем развитие нейронов мозга. В то же время, тиреоидные гормоны играют важную роль в дифференцировке олигодендроцитов, понижая жидкостность их плазматических мембран путем изменения содержания фосфолипидов, холестерола и белков.

В экспериментах на животных показано, что тиреоидные гормоны играют важную роль в регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез различных изоформ Оа-гуаниннуклеотидтрифосфат связывающих белков, которые, как известно, участвуют в передаче сигнала от активированных гормонами или другими агонистами рецепторов клеточной поверхности нейрона к внутриклеточным эффекторным ферментам, модулирующим скорость протекания различных биохимических реакций или изменяющим проницаемость и перенос ионов через нейрональную мембрану. Зависимый от влияния тиреоидных гормонов синтез G-белков имеет важное значение в регуляции роста и дифференцировке нервных клеток. Его нарушение является одной из причин того, что при дефиците и, возможно, при избытке тиреоидных гормонов в раннем постнатальном периоде нарушается синхронизация программ нейрональной пролиферации, дифференцировки, миелинизации и адресного синаптогенеза.

У детей, родившихся с агенезией щитовидной железы или с ее пониженной функцией, имеют место нарушения в развитии синапсов и более поздние процессы миелинизации. Такие дети в последующем характеризуются задержкой развития психических функций. Однако, поскольку основные процессы развития структур и функций мозга интенсивно протекают после рождения, то своевременно (до 45- дневного возраста) и адекватно проведенная заместительная терапия тироксином обеспечивает нормальное дальнейшее развитие мозга и его функций.

В экспериментах на животных показана критическая роль в нормальном постнатальном развитии мозга именно тиреоидных гормонов. Так, если тиреоидэктомированным новорожденным животным вводили гормон роста, то у них наблюдали некоторые положительные сдвиги, что и после заместительной терапии Т3. Введение гормона роста ускоряло восстановление массы тела, оказывало положительное влияние на обмен липидов в коре мозга, но не оказывало существенного корригирующего влияния на обмен цереброзидов и сфингомиелина, играющих определяющую роль в процессах миелинизации. Введение гормона роста или инсулин- подобного фактора роста-1 (соматомедина С) гипотиреоидным животным не оказывало корригирующего влияния на восстановление процессов миелинизации.

Состояние гипертиреоидизма у новорожденных ведет к ускорению клеточного деления на раннем этапе постнатального развития, в частности, во внешнем зернистом слое клеток мозжечка. Но эти процессы клеточного деления завершаются преждевременно и это может вести к уменьшению общего числа нервных клеток. При гипотиреоидизме описан дефицит клеточных элементов в гиппокампе, но он является результатом уменьшения скорости их пролиферации в раннем постнатальном онтогенезе. Гипертиреоидизм сопровощается ускоренным образованием и накоплением миелина, но при этом процессы миелинизации не синхронизированы с развитием отростков нервных клеток и в итоге общая конечная масса миелина в мозге оказывается пониженной. При гипотиреоидизме общее количество миелина в мозге также понижено, но это, однако, является результатом задержки миелогенеза.

В случае продолжающегося, не корригированного гипотиреоидизма у новорожденных может развиться состояние, названное кретинизмом. Если кретинизм развивается не как микседематозный, а как неврологический, то со стороны нарушений функций центральной нервной системы он характеризуется задержкой психического развития, поздней выработкой навыков сидения, стояния, ходьбы и др. Позднее могут развиться летаргия, задержка роста и общего развития ребенка.

Тироксин, а не трийодтиронин, является главной формой гормонов щитовидной железы, поглощаемой мозгом и от его биодоступности зависит нормальное развитие ЦНС. Т4 дейодируется дейодиназой 5'-ДII в нейронах мозга и превращается в Т3, который затем связывается с в- формой ядерного рецептора (в ряде других тканей - с а-формой рецептора Т3). Комплекс Т3-рецептор связывается с гормон- чувствительными элементами (thyroid hormone responsive elements, TRE) генов-мишеней, влияя на их экспрессию.

Главными последующими эффектами действия тиреоидных гормонов в развивающемся мозге являются дифференцировка клеток, рост отростков, их миелинизация и синаптогенез. При гипотиреоидизме запаздывает накопление гликопротеина, связывающегося с миелином в ростральных отделах мозга, коре и гиппокампе. Известно, что ранее всего миелинизация начинается в каудальных отделах мозга и этот процесс распространяется в ростральном направлении. При дефиците тиреоидных гормонов процессы миелинизации страдают в тех отделах мозга, в которых миелинизация осуществляется наиболее поздно. Поэтому наибольшие изменения миелинизации имеют место в коре головного мозга. При этом не отмечается нарушения транскрипционной активности гена, кодирующего синтез миелин-связывающего гликопротеина. Полагают, что наиболее вероятной причиной нарушения включения данного гликопротеина в состав миелина, является уменьшение стабильности мРНК, участвующей в осуществлении наиболее ранних реакций образования миелина.

Миелин-связывающий гликопротеин является представителем большого семейства иммуноглобулинов, гомологичных по своим свойствам с молекулами клеточной адгезии. Таким образом, нормальный синтез этого гликопротеина, контролируемый тиреоидными гормонами, играет ключевую роль в миелинизации посредством обеспечения межклеточного взаимодействия между олигодендроцитами и между олигодендроцитами и поверхностью аксонов нервных клеток.

Тиреоидные гормоны участвуют также в регуляции активности генов, кодирующих синтез основного белка миелина на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Очевидно, что очень важным аспектом действия гормонов на процессы развития мозга является своевременность этого воздействия, которое должно быть синхронизировано с периодом чувствительности специфических генов к этим гормонам. Действие тиреоидных гормонов носит синхронизирующий, комплексный характер на одновременно протекающие в мозге процессы, например, рост аксонов и их миелинизацию, или последовательно осуществляемые в нервной системе процессы. Точками приложения действия гормонов являются не только ядерные процессы, но и влияние на эффекты факторов роста, нейромедиаторные процессы, активность дейодиназ и другие неядерные события.

Пока не существует единого мнения о том, могут ли тиреоидные гормоны существенно изменять энергетический метаболизм мозга и потребление кислорода, но рядом исследователей показано, что мозговой кровоток, потребление глюкозы и кислорода взрослым мозгом отличается при гипо- и гипертиреоидизме. Потребление кислорода, глюкозы и мозговой кровоток возрастают при гипертиреоидизме и уменьшаются при гипотиреоидизме.

Тиреоидные гормоны проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в сером веществе различных отделов мозга. В состоянии гипотиреоидизма у людей замедляется скорость мыслительных процессов, понижается эмоциональный тонус, снижается память, возможности обучения. При гипертиреоидизме, наоборот, увеличивается скорость и амплитуда рефлекторных реакций, возбудимость, скорость мыслительных процессов, улучшается память и возможности обучения.

С уровнем тиреоидных гормонов коррелирует распределение Na+ и К+ внутри клетки и во внеклеточном пространстве. Повышение уровня Т4 или Т3 сопровождается повышением уровня Na+ внутри клетки и выходом некоторой части ионов К+ из клетки. Такое изменение в распределении Na+ и К+ ведет к понижению порога возбудимости нервных клеток и, возможно, является одной из причин повышения общей возбудимости тканей мозга при гипертиреоидизме.

На электроэнцефалограмме у большинства людей с повышенным уровнем тиреоидных гормонов (при тиреотоксикозе) обнаруживается увеличение частоты ?-ритма, выше того уровня, который мог бы быть объяснен повышением температуры, имеющим место у этих людей. При пониженном уровне тиреоидных гормонов ?-ритм может отсутствовать и характерным является исчезновение медленных волн, частотой 3-6 Гц. Частоты ?-ритма коррелируют с величиной основного обмена при гипо- и гипертиреоидизме, но эта корреляция нарушается при больших отклонениях в содержании тиреоидных гормонов.

В опытах на животных установлено, что, несмотря на значительные колебания уровней тиреоидных гормонов в крови, концентрация Т4 и Т3 в мозге, образование в нем Т3 и скорость его оборота поддерживаются в достаточно узких пределах колебаний. Возможно, что одной из причин поддержания на относительно постоянном уровне содержания тиреоидных гормонов в тканях мозга, является выраженная зависимость активности 5'-Д11 дейодиназы от содержания гормонов в сыворотке крови. Под действием этой дейодиназы из Т4 образуется более 50% Т3.

Хорошо известные факты существования зависимости многих функций ЦНС у людей с гипо- или гипертиреоидизмом, особенно, при тиреотоксикозе, дали основание предположить, что даже небольшие отклонения в содержании тиреоидных гормонов в мозге могут вызывать значительные изменения его функций. Возможно, что основой этих изменений прежде всего является нарушение активности ферментов окислительной цепи митохондрий мозга. Так, индуцируемые при гипотиреоидизме изменения содержания РНК митохондрий в развивающемся мозге, сопровождаются понижением на 40% оксидазной активности цитохрома с. Дефицит содержания Т3 ведет к функциональной недостаточности митохондриальных процессов в период антенатального развития мозга, что может являться молекулярной основой специфического действия этого гормона на развивающийся мозг.

При тиреотоксикозе понижается активность ферментов глутаматде- гидрогеназы и пируватдегидрогеназы мозга. Другие ферменты не проявляют изменений своей активности под действием тиреоидных гормонов, а активность полимеразы ядра резко понижается после тиреоидэктомии. Тиреоидные гормоны оказывают влияние на интенсивность тканевого дыхания и тем самым - на величину энергообразования в клетках нервной ткани. Это влияние осуществляется через регуляцию при участии тиреоидных гормонов активности многих ферментов дыхательной цепи. При гипотиреоидизме понижается активность ферментов дегидрогеназ цикла Кребса, в том числе, сукцинатдегидрогеназы, НАДН-зависимой дегидрогеназы, дегидрогеназ а-глицерофосфата и глюкозо-6-фосфата. Введение тироксина, напротив, активирует эти ферментные системы.

Предполагается, что Т3 в развивающемся мозге регулирует процессы внутриклеточной передачи сигналов и экспрессию генов, детерминирующих синтез белков митохондрий.

В состоянии гипотиреоидизма понижается активность аспартат- аминотрансферазы, цереброзид-сульфотрансферазы, галактозил- трансферазы, трансферазы аминомасляной кислоты, тиамин- пирофосфатазы и инозитолфосфатазы, замедляется включение аминокислот в белки мозга. Повышение уровня тиреоидных гормонов сопровождается у взрослых животных увеличением в коре мозга числа мест связывания агонистов ?-адренорецепторов и понижения числа мест связывания гамма-аминомасляной кислоты. Изменяется уровень содержания серотонина и субстанции Р. Практический интерес представляет факт увеличения при тиреотоксикозе числа опиатных рецепторов в мозге и снижение соответственно этому порога болевой чувствительности.

Таким образом, очевидно, что тиреоидные гормоны могут непосредственно влиять на различные процессы не только развивающейся нервной системы, но и на нервные процессы у взрослых животных и человека. По-видимому, этим можно объяснить, что в мозге концентрация тиреоидных гормонов поддерживается в узких пределах колебаний.

Повышение уровня тиреоидных гормонов при тиреотоксикозе может приводить к развитию нейропсихических нарушений, выражающихся в повышенной нервозности, возбудимости, дефиците внимания, памяти. С этим могут быть связаны развитие депрессивных состояний, тревожности, маний и гипоманий. Осложнениями тиреотоксикоза (при его более тяжелом течении) могут быть хорея, делирий, ступор, кома и судороги. Нередко такие пациенты первично обращаются к психиатру и только затем у них диагностируется тиреотоксикоз. При нормализации функции щитовидной железы улучшается психический статус этих пациентов. Улучшение состояния таких больных под влиянием дезметилимипрамина - селективного ингибитора пресинаптического захвата норадреналина также, по-видимому, связано с понижением поступления в мозг обоих Т3 и Т4 тиреоидных гормонов.

Все наши авторские работы по 'ам доступны на сайте: Kanfar.ru

Комментарии: