Опухоль мозга победили модифицированные клетки иммунитета

Исследователи из Университета неврологии Милана и Университета Северной Каролины США смогли победить одно из самых опасных злокачественных образований мозга. Для лечения глиобластомы у лабораторных мышей они модифицировали лимфоциты, которые успешно показали себя в подавлении этой разновидности опухоли. Результаты испытаний авторы опубликовали в Science Translational Medicine.

Рост опухоли у животных, к которым применяли CAR-T (слева) и у контроля (справа). Люминесцентный контроль. Сredit: Serena Pellegatta, Barbara Savoldo et al, Science Translational Medicine, 2018

Лечение рака генно-модифицированными клетками уже дало результат в прошлом году в США, где для этих целей одобрили два препарата со встроенным в лимфоциты химерным рецептором-антигеном — CAR-T. Такие клетки способны специфично связываться с определённым маркером на мембране опухолевых клеток и уничтожать их. Несмотря на то что лекарства такого рода официально применялись в Америке впервые, их эффективность подтвердилась у пациентов с несколькими разновидностями рака крови.

Одна из главных проблем создания лимфоцитов с CAR-T — это подбор белковых маркеров на мембране для распознавания и удаления повреждённой клетки. Опухолевые клетки экспрессируют на мембране почти те же белки, что и здоровые, поэтому отыскать специфичный для «программирования» лимфоцитов белковый маркер очень сложно. Перед учёными стояла задача найти новый уникальный для рака белок, который бы не синтезировался у нормальных клеток. Так исследователи смогли бы снизить побочные воздействия модифицированных лимфоцитов на организм.

Авторы статьи испытали для лимфоцитов с CAR-T новый маркер опухолевых клеток самого агрессивного рака мозга – глиобластомы, — после диагностирования которого пациенты живут в среднем чуть больше года. Учёные определили, что CSPG4 или хондроитин-сульфат протеогликан 4 специфичен и необходим для увеличения размеров и правильной локализации многих злокачественных клеток, но в здоровых клетках он почти не синтезируется.

В ходе исследования научная группа выяснила, что CSPG4 экспрессируется почти у 70 процентов больных и присутствует в клетках наиболее тяжёлых форм рака. Также маркер синтезируется на мембране практически всех клеток глиобластомы, что важно для лечения: рак почти всегда имеет гетерогенную природу, и даже при удалении всех клеток с белками-мишенями нет гарантий, что человек окончательного избавится от опухоли. Оставшаяся часть способна развиться во вторичную опухоль, на которую уже не будет действовать модифицированный лимфоцит. В случае с глиобластомными клетками этого возможно избежать из-за большого количества на мембранах нужного CSPG4.

Эффективный «солдат»

Предварительные испытания исследователи провели на трёхмерных мини-опухолях или нейросферах в чашке Петри. Оказалось, что клетки первичной опухоли нейросферы синтезируют CSPG4, которые эффективно уничтожаются «запрограммированными» генно-модифицированными лимфоцитами.

Далее эксперимент продолжался на живых моделях на мышах. Исследователи ввели нейросферы в мозг животных, чем запустили процесс онкообразования, а затем мыши получали дозы модифицированных лимфоцитов в течение нескольких недель. В итоге в мозге шести из десяти мышей глиобластома полностью исчезла, и через шесть месяцев после лечения у животных не обнаруживались какие-либо симптомы заболевания. Мыши контрольной группы, которые не получили препарат, погибли через два месяца.

По словам исследователей, испытания препаратов с CAR-T против этого вида опухоли уже проводились. Лимфоциты в них «программировали» на поиск эпидермального фактора роста, который помогает опухоли разрастаться. На стадии клинических испытаний препарат не произвёл нужного эффекта, а у некоторых пациентов выявили вторичный рост онкологических клеток.

Несмотря на то что найденный белок CSPG4 имеет ряд преимуществ и большие перспективы в терапии глиобластомы, по мнению авторов исследования, для успешного и полного выздоровления пациентов необходимо использовать комбинированное лечение. Направленные на уничтожение сразу нескольких белковых мембранных маркеров, лимфоциты способны полностью избавить пациента от злокачественного образования и предотвратить рецидив.

Текст: Екатерина Заикина

Constitutive and TNF?-inducible expression of chondroitin sulfate proteoglycan 4 in glioblastoma and neurospheres: Implications for CAR-T cell therapy by Serena Pellegatta, Barbara Savoldo, Natalia Di Ianni,Cristina Corbetta, Yuhui Chen, Monica Patan?, Chuang Sun,Bianca Pollo, Soldano Ferrone,Francesco DiMeco, Gaetano Finocchiaro, Gianpietro Dotti in Science Translational Medicine. Published online Feb 2018.

DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731

Источник: neuronovosti.ru

Комментарии: