Кобылы определяют, беременеть или нет, по главному комплексу гистосовместимости... соседа

Исследования механизмов, с помощью которых позвоночные животные отличают своих сородичей, ведутся уже почти 70 лет. Среди таких механизмов наиболее изучена группа белков главного комплекса гистосовместимости, которые помогают выявить родственников среди окружающих. Степень родства может влиять на различные аспекты поведения животных. Так, в недавнем исследовании было показано, что у кобыл выбор между сохранением или прерыванием беременности напрямую определяется тем, какой жеребец — близкий или далекий генетически — находится с ними рядом на ранней стадии их беременности. И совершенно не зависит от степени их родства с настоящим отцом будущего жеребенка.

Еще в 50-х годах прошлого века ученые заметили, что многие позвоночные животные стремятся спариваться с генетически отдаленными партнерами, избегая прямых родственников и просто генетически близких особей. До полной разгадки того, как именно им удается распознавать родство, нам еще далеко. А самая первая гипотеза на этот счет появилась примерно 20 лет спустя, и пришла она из иммунологии.

Многогранные белки ГКГ

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ, Major histocompatibility complex, MHC; у человека он исторически называется человеческими лейкоцитарными антигенами, Human Leucocyte Antigen, HLA) был первоначально открыт как главное препятствие для трансплантации органов. Оказалось, что чем сильнее похожи белки ГКГ у донора и реципиента, тем больше шансов, что трансплантат приживется. А если разница между ними велика, то это приводит к иммунному отторжению пересаженного органа.

Как это работает? На поверхности большинства клеток в организме человека (и других позвоночных) выставлены эти самые белки ГКГ. Их набор у каждой особи уникален, так как кодируются они разнообразными последовательностями из шести генов. Специальные клетки иммунной системы, естественные, или натуральные, киллеры (НК-клетки), ползают в тканях организма и проверяют все встречные клетки на наличие белков ГКГ. Если НК-клетка не видит на поверхности какой-нибудь клетки знакомые ей белки, то она посылает в нее сигнал к самоубийству (апоптозу), и клетка умирает. Это позволяет справляться с опухолевыми клетками, у которых белки ГКГ часто пропадают с поверхности. Однако тот же самый механизм препятствует трансплантации: если наборы ГКГ донора не похожи на наборы ГКГ реципиента, ткань или орган отторгается. Поэтому доноров стараются подбирать среди близких родственников, у которых хотя бы часть генов, кодирующих ГКГ, общая с реципиентом.

Рис. 2. Схематическое изображение белков ГКГ на мембране клетки. ТМ (transmembrane region) — область белка, пронизывающая мембрану. Внутрь торчат цитоплазматические «хвосты». Сверху находится пептид-связывающая щель. ГКГ класса I есть на всех клетках организма и «показывают» внутриклеточные белки. ГКГ класса II есть только на клетках-шпионах и «показывают» белки, захваченные клеткой извне. Рисунок с сайта labmed.hallym.ac.kr

Но это не единственная функция главного комплекса гистосовместимости. ГКГ также нужен, чтобы иммунная система получала информацию о белках организма. Каждая клетка время от времени измельчает собственные белки: режет их на короткие части — пептиды. Затем пептиды помещаются в щель на одном из белков ГКГ, и комплекс ГКГ-пептид выставляется на поверхность клетки (рис. 2). Таких комплексов на каждой клетке — сотни, они время от времени обновляются: клетка поглощает старые комплексы и выставляет новые. Иммунные клетки другого типа, Т-клетки (они же — Т-лимфоциты), «сканируют» все встречные пептиды, связанные с ГКГ. В процессе развития Т-клетки проходят обучение, где привыкают игнорировать все нормальные пептиды (часто встречающиеся в организме). Но как только Т-клетки встречают незнакомый пептид, они активируются и запускают иммунный ответ. Этот механизм, опять же, помогает в борьбе с опухолями, которые часто несут испорченные или мутантные белки (собственно, поэтому в опухолях часто включаются механизмы, скрывающие ГКГ с поверхности). Подобная система работает и против инфекций: но здесь работают специальные клетки-шпионы (антигенпрезентирующие клетки). Они поглощают белки из межклеточного пространства, измельчают и выставляют на поверхность. Это позволяет активировать иммунный ответ при попадании бактерий в организм.

Как узнать родственника?

Рис. 3. Пептиды соответствуют по форме щелям в молекулах ГКГ. Эта форма уникальна у каждого человека. Рисунок с сайта bloodjournal.org

Итак, у всех позвоночных есть белки, с помощью которых иммунная система отличает один организм от другого. Вполне логично использовать их для распознавания особей независимо от иммунитета. Происходит это следующим образом. Молекулы ГКГ у каждой особи имеют пептидсвязывающую щель уникальной формы. Соответственно, пептиды, которые в нее помещаются (ГКГ-пептиды), тоже приобретают характерную форму. Они представляют своеобразный слепок с молекул ГКГ (рис. 3). Чем ближе родственники, тем больше похожи у них формы ГКГ-пептидов.

Время от времени комплексы ГКГ-пептид или отдельные пептиды смываются с клеток и поступают в кровь, а затем оказываются в моче. И после этого их уже может почувствовать другое животное. ГКГ-пептиды попадают в носовую полость, а оттуда — в небольшое углубление, вомероназальный орган (который есть у человека, мышей и еще ряда позвоночных), где встречаются со специальными сенсорными нейронами. Поиски рецепторов, воспринимающих ГКГ-пептиды, продолжаются до сих пор (P. S. C. Santos et al., 2016. MHC-dependent mate choice is linked to a trace-amine-associated receptor gene in a mammal). Однако понятно, что они тоже должны обладать большим разнообразием, чтобы связываться с ГКГ-пептидами самой разной формы. Эти рецепторы и помогают животному отличить знакомый запах от незнакомого. Самый знакомый запах на свете — свой собственный. Похожие на него, но немного отличающиеся — запахи родственников. А незнакомые и ни на что не похожие запахи сигнализируют о присутствии неродственных особей.

Стратегии поведения

Распознавание родственников можно использовать для выстраивания поведенческой стратегии (J. S. Ruff et al., 2012. MHC signaling during social communication). Например, родители узнают своих детей, чтобы не перепутать их с чужими и быть уверенными, что заботятся о своем потомстве (у людей, конечно, работают более продвинутые механизмы). В группах, где несколько самок с детьми живут рядом (например, у мышей), самки заботятся не только о своих детях, но и о детях близких родственников, и для этого тоже важно распознавание. Самцы же могут выстраивать коалиции для совместной охраны территории и самок (P. S. C. Santos et al., 2017. Can MHC-assortative partner choice promote offspring diversity? A new combination of MHC-dependent behaviours among sexes in a highly successful invasive mammal), как это работает, например, у енотов-полоскунов. В таких случаях важно формировать коалицию с родственниками, чтобы добиваться передачи по наследству общих с ними генов.

Наконец, большинство видов позвоночных (но не все) определяют партнеров для спаривания по запаху. Это служит, с одной стороны, для повышения разнообразия белков ГКГ в популяции (чем больше разнообразие, тем больше чужеродных молекул эти белки могут связать и тем выше шанс успешного сопротивления инфекции). С другой стороны, это нужно для того, чтобы избежать близкородственных скрещиваний и проявления рецессивных мутаций (см. Доминантность). В результате часто (например, в случае тех же енотов) получается так, что в популяции сталкиваются две противоположные стратегии: самки предпочитают наиболее далеких от себя генетических партнеров, а самцы объединяются в группы, чтобы предложить самкам одни и те же гены. И наличие двух разнонаправленных тенденций позволяет добиться оптимального генетического расстояния между партнерами, не слишком близкого и не слишком далекого.

Однако в некоторых случаях выбор партнера происходит не только до спаривания, но и после него. То есть даже если сперматозоиды самца оказались внутри организма самки, нет никакой гарантии, что им удастся оплодотворить яйцеклетку и что эмбрион приживется и успешно имплантируется. Например, у мышей наблюдается эффект Брюс (см. Bruce effect): если самка успешно забеременела, а потом к ней подселили ранее не знакомого самца, то у нее происходит выкидыш. Полагают, что этот механизм помогает избежать инфантицида: самец не признает детей как своих и может их убить, а следовательно, бесполезно их вынашивать и рожать (см. также новость Самки гелад избавляются от нежелательной беременности, «Элементы», 13.03.2012).

У лошадей же имеет место другой эффект: если кобыла живет со знакомыми жеребцами, а потом ее увозят спариваться к каким-нибудь другим самцам, то по возвращении домой у нее повышается вероятность выкидыша (L. Barto? et al., 2011. Promiscuous behaviour disrupts pregnancy block in domestic horse mares).

Авторы обсуждаемой статьи взялись подробно рассмотреть этот феномен у лошадей. Более того, они поставили целью выяснить, насколько он зависит конкретно от белков ГКГ. Кобыл содержали в специальных вольерах с решетками, сквозь которые они могли в течение всего эксперимента общаться с жеребцами-стимулами (так авторы называют генетически далеких жеребцов), но не могли с ними спариваться (рис. 4). У кобыл стимулировали овуляцию и искусственно осеменяли их спермой, взятой от других жеребцов. Затем смотрели, в каких случаях наступает беременность.

Рис. 4. Экспериментальный вольер: за решетками — кобылы, в центре бегает жеребец-стимул. Они имеют возможность обнюхивать друг друга, но не спариваться. Фото из обсуждаемой статьи

Рис. 5. Зависимость вероятности забеременеть (в процентах) от наличия общих генов (и, следовательно, белков) ГКГ у кобылы и жеребца-стимула (± 95-процентный доверительный интервал). Рисунок из обсуждаемой статьи

Оказалось, что вероятность наступления беременности не зависит от того, чьей спермой осеменяли лошадей — родственного им жеребца или генетически далекого. Не влияло на эту вероятность и полное генетическое расстояние между кобылой и жеребцом-стимулом (основанное на микросателлитных маркерах с 20 хромосом). Значимым было только количество общих генов (и, следовательно, белков) ГКГ у кобылы и жеребца-стимула: чем меньше сходство ГКГ, тем больше вероятность сохранения беременности (рис. 5). От других маркеров генетического родства зависимость обнаружить не удалось.

Похожие результаты встречались и в других экспериментах, например, на курах (H. L?vlie et al., 2013. Cryptic female choice favours sperm from major histocompatibility complex-dissimilar males). Судя по всему, в этих ситуациях работает такой механизм: самка воспринимает сигнал ГКГ от находящегося рядом самца и «решает», что сперма принадлежит ему. А значит, если он близкий родственник, то беременеть не стоит. То есть выбор — забеременеть или нет — совершается в яйцеводе. Такой выбор партнера, который делает самка в зависимости от окружения не только до, но и после спаривания (после проникновения спермы в ее половые пути), называют скрытым выбором самок (Cryptic female choice; см. Скрытый выбор самок помогает сверчкам избежать близкородственных скрещиваний, «Элементы», 03.04.2013). Реально выбор совершается на эндокринном уровне. В разных исследованиях было отмечено, что в случае, когда логично прервать беременность (например, когда кобыла чувствует запах родственного жеребца) подавляется выделение гормона пролактина, что приводит к отторжению эндометрия (внутреннего слоя матки) и невозможности имплантации эмбриона.

Однако есть и работы, в которых предполагается наличие альтернативных механизмов. Например, в 2015 году ученые искусственно оплодотворяли мышей смесью сперматозоидов от родственных и неродственных особей (см. R. C. Firman, L. W. Simmons, 2015. Gametic interactions promote inbreeding avoidance in house mice).

И при этом яйцеклетка взаимодействовала только с неродственными сперматозоидами. Несмотря на то, что на сперматозоидах обнаружены молекулы ГКГ, механизмы подобной избирательности пока остаются неизвестными.

Что там у людей?

Исследования процессов распознавания родственников проводят и на человеке. Так, было уже неоднократно показано, что люди, как и лошади, предпочитают генетически отдаленных партнеров (см. новость На выбор брачного партнера может влиять схожесть генов предков, «Элементы», 19.11.2015) и что при выборе они также ориентируются на белки ГКГ (J. Winternitz et al., 2016. Patterns of MHC-dependent mate selection in humans and nonhuman primates: a meta-analysis). Однако если предложить выбирать только по внешним признакам, то результат оказывается обратным: люди предпочитают похожих на себя партнеров (При выборе спутника жизни от генов зависит, чего мы хотим, но не что получаем, «Элементы», 03.02.2012). Но доподлинно неизвестно, регулируется ли это какими-то дополнительными механизмами в женских половых путях.

В этом смысле очень показательно исследование 1992 года, в котором ученые собирали данные в общине гуттеритов в США (эмигрировавших туда из Европы в 1870-е годы). Это закрытое сообщество, религиозные установки которого не допускают контрацепции. Поэтому можно предположить, что наступление беременности у женщин общины зависит только от внутренних физиологических факторов. Исследователи провели генетическое тестирование, выявив наличие общих генов ГКГ у супружеских пар. Затем сопоставили данные тестирования со временем, прошедшим между началом супружеской жизни и наступлением беременности. Оказалось, что у супругов, имеющих общие гены ГКГ, беременность наступает позже, а случаев выкидыша насчитывается больше (C. Ober et al., 1992. Decreased fecundability in Hutterite couples sharing HLA-DR). Это позволяет предположить, что какие-то способы регулировать наступление беременности в зависимости от родства с партнером есть и у человека.

Источник: D. Burger, S. Thomas, H. Aepli, M. Dreyer, G. Fabre, E. Marti, H. Sieme, M. R. Robinson, C. Wedekind. Major histocompatibility complex-linked social signalling affects female fertility // Proceedings of the Royal Society B. 2017. DOI: 10.1098/rspb.2017.1824.

Полина Лосева