Время помнить и время забывать

Память — на редкость разнородное явление. Уже к началу ХХ века стало понятно, что это — скорее собирательное название для целой группы нейрофизиологических процессов, происходящих в мозге. Сами же эти процессы очень сильно отличаются: по времени хранения информации [1], содержанию [2], механизму [3], и, конечно, по моменту возникновения в эволюции. В понятие «память» одновременно входят и элементарное неассоциативное обучение кишечнополостных [4], и павловское ассоциативное обучение, и, конечно, наша с вами эпизодическая память, хранящая воспоминания о прожитых десятилетиях.

Что же заставляет нас объединять все эти разнородные процессы, происходящие в мозге животных, под одним названием? Очевидно, что все системы памяти выполняют одну и ту же функцию. Эту функцию можно сформулировать как изменение будущего поведения организма под действием прошедшего опыта.

Вместе с нервной системой, управляющей движениями тела, у многоклеточных появляется и бесценная возможность сохранять пережитый опыт, модифицируя свое будущее поведение. Примитивная нервная система кишечнополостных наделила их способностью лишь к простому неассоциативному обучению, сводящемуся к привыканию или сенситизации — уменьшению или увеличению чувствительности к действию повторяющегося раздражителя. У более продвинутых беспозвоночных увеличивается число клеток в нервной системе, что дает предпосылки для появления ассоциативного обучения. Этот базовый тип обучения выглядит гораздо сложнее, ведь для него необходимо установление связи как минимум между двумя стимулами. Излюбленный модельный организм нейробиологов — заднежаберный моллюск аплизия имеет более 20 тысяч нервных клеток [5], а дрозофила — более 100 тысяч [6]! Этого уже вполне достаточно для появления ассоциативного обучения. И появившись наконец в эволюции [7], оно резко расширило гибкость поведения организмов, а значит и фронт их адаптационных возможностей. Есть даже мнение, что совершенствование памяти и появление ассоциативного обучения стало одним из возможных факторов, приведших к Кембрийскому взрыву [8].

Короче говоря, с какого-то момента способность изменять поведение согласно пережитому опыту начинает давать организмам весомые эволюционные преимущества. И если присмотреться, даже такой апофеоз развития систем памяти, как наша эпизодическая память, хранящая информацию о всей нашей жизни — нужен совсем не для ностальгирования по прошлому, а для вполне утилитарной цели. Она необходима для моделирования возможного будущего на основе уже имеющегося опыта [9].

То есть для чего нужна память, мы себе представляем довольно хорошо, но вот что она собой представляет — это уже гораздо более сложный вопрос.

Пожалуй, один из самых важных и универсальных механизмов, лежащих в основе памяти — это синаптическая пластичность [10]. Похоже, что особенно велика в обучении роль двух типов синаптической пластичности — долговременной потенциации (long term potentiation) и долговременного угнетения (long term depression). Действительно, свойство синапсов изменяться под действием пропущенных сигналов характеризует практически любой вид памяти. Однако синаптическая пластичность — лишь некий обобщенный подход, метафора, описывающая способ хранения информации в нервной системе, но уж никак не точный механизм. Этим крайне разнообразным по форме явлением можно лишь отчасти описать изменения, происходящие при формировании памяти на клеточном уровне. В то же время значительную роль в формировании памяти играет образование новых синапсов [5], и даже такая невероятная вещь, как развитие нейронов de novo и встраивание их в сеть [11]. Так что, если мы хотим сформулировать какое-то обобщенное определение механизма памяти на всех его уровнях, взять за основу синаптическую пластичность явно не получится.

Однако авторы свежего обзора, ставшего поводом к написанию этой статьи, смогли обозначить некий универсальный принцип работы систем памяти на всех уровнях. Этот обзор заставляет увидеть память с очень непривычной стороны. Авторы взглянули на память как на многомерную, иерархическую систему временных окон. При этом само окно — это любое изменение состояния структур (зон мозга, клеток, макромолекулярных ансамблей и даже отдельных молекул и ионов) внутри биологической системы, способное к хранению информации о пережитом опыте. И не важно, в какой системе эти окна открываются — они могут быть вообще никак не связаны ни с нервной системой, ни даже с многоклеточностью. Пересекающиеся и интерферирующие временные окна активности киназ и доступности вторичных мессенджеров в самых разных сигнальных каскадах, интервалы функциональной активности синапсов, отдельных нейронов и целых зон мозга, и даже само хранение информации разными типами памяти в различных временных интервалах — все разнообразие этих явлений отлично описывается этой конструкцией. Такой вывод звучит, мягко говоря, не очевидно, но при подробном рассмотрении конкретных молекулярных и клеточных механизмов памяти он становится практически интуитивно понятным. Да и само бихевиористское определение памяти как изменение поведения организма авторы отвергают. С точки зрения их концепции — память никак не связана с нервной системой и практически неотделима от модификационной изменчивости. Такое хранение информации о прошедшем, на уровне элементарного изменения гомеостаза клеток, можно найти даже у одноклеточных. С этой точки зрения и дрожжи, и бактерии тоже обладают памятью.

Чтобы разобраться в новой концепции, нам придется ненадолго вернуться в прошлое. Одна из классических моделей памяти — «многоэтажная» модель Аткинсона—Шиффрина — предполагает наличие трех видов памяти, имеющих отдельные «хранилища». Младшая в иерархии — сенсорная память. Она получает ворох информации от органов чувств и хранит ее на протяжении секунд. После этого информация может быть перенесена в кратковременную память. Ее длительность достигает примерно 20 сек., а емкость исчисляется знаменитым числом — 7±2 символа [12]. Из кратковременной памяти возможен перенос информации в устойчивую долговременную память. Этот «этаж» уже практически не имеет лимита емкости и способен хранить информацию в течение всей жизни. Вместе с тем, трехэтажная структура памяти кажется излишне упрощенной, а границы разных хранилищ чересчур расплывчатыми. Это привело к формулировке теории уровней обработки Крейга и Локхарта [13]. Ее основной постулат — ёмкость памяти и время хранения информации в ней напрямую зависят от глубины обработки этой информации. Например, большинство приемов запоминания (мнемотехники), связаны с поиском ассоциаций запоминаемых понятий между собой, сопоставление их с буквами алфавита или объектами в пространстве (вспомним «дворец памяти» Цицерона [14]). Нет разных «хранилищ» памяти, есть единая система, в которой память обрабатывается и хранится. Именно то, насколько глубоко была обработана информация, определяет ее возможный объем и срок годности.

Однако у всех оговоренных нами моделей есть важнейший недостаток — в них не учитывается динамическая, постоянно модифицируемая структура памяти. Иными словами, память рассматривается как данные, хранящиеся на жестком диске компьютера. Можно подумать, что к этим данным можно обращаться сколько угодно — качества «хранилища» при этом не изменятся. Но в жизни все, мягко говоря, не так просто.

Каждое обращение к памяти изменяет ее структуру и модифицирует хранящуюся в ней информацию [15]. Таким образом, и сама структура памяти, и информация в ней, по сути, неразделимо слиты в единую динамичную структуру. Нет смысла рассматривать память отдельно от ее хранилища. Как нет и смысла рассматривать память в виде законченной системы — она изменится, как только вы в нее заглянете.

И тут метафора иерархической системы вложенных друг в друга временных окон идеально расставляет все по своим местам (рис. 1) [16]. Когда мы воспринимаем информацию в первый раз — открывается первое, самое короткое окно восприятия; мы обращаем на событие внимание — на фоне первого окна открывается новое окно, окно кратковременной памяти. Мы пытаемся закрепить что-то в долговременной памяти, используя прием мнемотехники? Значит, мы просто открываем новое временн?е окно и смотрим через его призму на уже имеющееся окно кратковременной памяти, связывая его с каким-нибудь другим окном памяти долговременной. Чем больше окон открывается, тем надежнее информация закрепляется в памяти. Одновременно увеличивается степень ее обработки и, конечно, возможного искажения.

Наконец, сама структура хранения памяти представляет собой набор перекрывающихся временных окон. Классическое разделение памяти на кратковременную и долговременную идеально ложится в схему. Понятие, с которым вы только что познакомились, тут же помещается в кратковременную память. Однако ее временн?е окно ограничено десятками секунд. Для того чтобы информация была переведена в долговременную память, требуется ее многократное повторение. Так, информация, записанная в памяти с коротким временным окном, попадает в формы долговременной памяти, имеющие временн?е окно, длительность которого измеряется годами и даже десятилетиями жизни [13].

Точно так же модель перекрывающихся временных окон применима и для описания формирования памяти за счет механизмов синаптической пластичности. Одним из ключевых рецепторов, задействованных в процессе синаптической пластичности, является глутаматный NMDA-рецептор. В состоянии покоя мембрана нейрона гиперполяризована, и в канале рецептора находится блокирующий его ион Mg²⁺. Однако в случае деполяризации мембраны, ион-пробка выбивается из интрамембранного канала, сенситизируя рецептор (делая его чувствительным к стимуляции лигандом). То есть временн?е окно деполяризации мембраны открывает окно чувствительности рецептора. В свою очередь, если окно чувствительности NMDA-рецептора совпадет с окном доступности глутамата, а также его коагонистов — глицина и серина [17], — это приведет к его активации, открытию ионного канала и входу в клетку катионов, в основном, Ca²⁺. Этот двухвалентный катион — важнейший вторичный мессенджер, а рост его концентрации в клетке за счет открытия достаточного количества ионных каналов сам по себе открывает важнейшее временн?е окно. На этом простом примере отлично видно, что клеточные и молекулярные события, лежащие в основе памяти, формируют сложнейшую иерархическую систему временных окон, способных к синергии и взаимному усилению.

Если рассматривать работу механизмов памяти в ключе временных окон, то каждое событие на любом из уровней можно свести к двум действиям: открыванию временн?го окна (ON), направленно изменяющему гомеостаз клетки или клеток, и его закрытию (OFF), возвращающему все на круги своя. Так, важнейшее для многих процессов окно доступности цАМФ задается двумя реакциями — превращением АТФ в цАМФ ферментом аденилатциклазой (ON), активируемой G-белками, и гидролизом цАМФ ферментом фосфодиэстеразой (OFF). Когда равновесие смещается в сторону аденилатциклазной реакции (ON), в клетке начинает накапливаться цАМФ. Как только его концентрация превышает достаточную величину, цАМФ активирует протеинкиназу А (PKA), открывая временн?е окно следующего уровня [18].

Похоже, что память — вовсе не отпечаток, а подвижная, многомерная, иерархическая структура, центральным и чуть ли не единственным параметром которой является время.

Из-за необходимости сравнительно длительной обработки получаемой нами сенсорной информации в нервной системе между самим моментом возникновения сенсорного раздражителя и моментом его распознавания проходит значительное время. Для стимулов различный природы этот таймлаг составляет промежуток интервалом от десятков до сотен миллисекунд (в среднем до 500 мс [19]). То есть, по факту, мы живем в памяти о прошедшем. Кроме того, настоящий мир вокруг состоит из бесчисленного количества физических параметров, поэтому несчастный мозг вынужден судорожно выбирать из этого невероятного массива данных лишь основные, самые важные для выживания, черты реальности и обрабатывать их, сводя к конечному числу переменных и одновременно представляя в виде характеристик своих материальных составляющих. Эти переменные и представляются как временные отклонения каких-либо значений (концентраций, величины трансмембранного потенциала и т.д.) на клеточном или молекулярном уровнях от некоего базового уровня. Отклонения характеризуются в первую очередь длительностью, и именно их мы понимаем под термином «временн?е окно». В виде временн?го окна различных отклонений гомеостаза, и, конечно, временн?го интервала между самими потенциалами действия, переменная времени входит в абсолютно все процессы, происходящие в мозге. И, конечно, критическое значение она играет в формировании памяти, по сути, и состоящей лишь из разнообразных временных окон.

Смелая концепция «временных окон» расширяет понятие памяти до очень широких, прямо-таки невообразимых ранее пределов. В ее рамках память — это просто отклонение гомеостаза организма, хранящее информацию о его истории, а вовсе не свойство мозга или нервной системы. По сути, эта идея уравнивает память и способность к хранению информации, делая ее неотъемлемым свойством практически всех живых систем.

Литература

1. Nelson Cowan. (2008). Chapter 20 What are the differences between long-term, short-term, and working memory?. Progress in Brain Research. 323-338;
2. Buckner R.L., Petersen S.E., Ojemann J.G., Miezin F.M., Squire L.R., Raichle M.E. (1995). Functional anatomical studies of explicit and implicit memory retrieval tasks. J. Neurosci. 15, 12–29;
3. Larry R. Squire. (2004). Memory systems of the brain: A brief history and current perspective. Neurobiology of Learning and Memory. 82, 171-177;
4. Clint J Perry, Andrew B Barron, Ken Cheng. (2013). Invertebrate learning and cognition: relating phenomena to neural substrate. WIREs Cogn Sci. 4, 561-582;
5. E. R. Kandel. (2001). The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes and Synapses. Science. 294, 1030-1038;
6. Michael D. Gordon, Kristin Scott. (2009). Motor Control in a Drosophila Taste Circuit. Neuron. 61, 373-384;
7. T J Carew, C L Sahley. (1986). Invertebrate Learning and Memory: From Behavior to Molecules. Annu. Rev. Neurosci.. 9, 435-487;
8. Simona Ginsburg, Eva Jablonka. (2010). The evolution of associative learning: A factor in the Cambrian explosion. Journal of Theoretical Biology. 266, 11-20;
9. Daniel L. Schacter, Donna Rose Addis, Randy L. Buckner. (2007). Remembering the past to imagine the future: the prospective brain. Nat Rev Neurosci. 8, 657-661;
10. S. J. Martin, P. D. Grimwood, R. G. M. Morris. (2000). Synaptic Plasticity and Memory: An Evaluation of the Hypothesis. Annu. Rev. Neurosci.. 23, 649-711;
11. Wei Deng, James B. Aimone, Fred H. Gage. (2010). New neurons and new memories: how does adult hippocampal neurogenesis affect learning and memory?. Nat Rev Neurosci. 11, 339-350;
12. Miller A.G. (1956). The magical number seven, plus or minus two: some limits on our capacity for processing information. Psychol. Rev. 63, 81–97;
13. Fergus I.M. Craik, Robert S. Lockhart. (1972). Levels of processing: A framework for memory research. Journal of Verbal Learning and Verbal Behavior. 11, 671-684;
14. Как построить дворец памяти. (2016). Experimental Psychic;
15. Elizabeth Loftus. (2003). Our changeable memories: legal and practical implications. Nat Rev Neurosci. 4, 231-234;
16. Nikolay Vadimovich Kukushkin, Thomas James Carew. (2017). Memory Takes Time. Neuron. 95, 259-279;
17. N. Kleckner, R Dingledine. (1988). Requirement for glycine in activation of NMDA-receptors expressed in Xenopus oocytes. Science. 241, 835-837;
18. J. David Sweatt. (2008). The neuronal MAP kinase cascade: a biochemical signal integration system subserving synaptic plasticity and memory. Journal of Neurochemistry. 76, 1-10;
19. BENJAMIN LIBET, DENNIS K. PEARL, DAVID E. MORLEDGE, CURTIS A. GLEASON, YOSHIO HOSOBUCHI, NICHOLAS M. BARBARO. (1991). CONTROL OF THE TRANSITION FROM SENSORY DETECTION TO SENSORY AWARENESS IN MAN BY THE DURATION OF A THALAMIC STIMULUS. Brain. 114, 1731-1757.