«Прожигатель» энергии

Статья — победитель конкурса научно-популярных статей «Био/мол/текст»-2016 в номинации «Своя работа».

Чтобы голова была светлой и воссиял чистый разум, клеткам мозга пришлось освоить разные профессии, разделив функции уже на этапе утилизации источников энергии.

Схема метаболических взаимодействий между клетками мозга — нейронами и астроцитами. Глутамат (ГЛУ) — нейромедиатор, высвобождающийся из синаптического окончания нейрона. Часть высвобожденного глутамата поглощается астроцитами с помощью переносчиков возбуждающих аминокислот (ПВАК) совместно с тремя ионами натрия (Na+). Ионы затем выталкиваются с помощью работы Na+/K+-АТФазы, потребляющей энергию в форме аденозинтрифосфата (АТФ). Это стимулирует поглощение глюкозы астроцитами. С помощью переносчиков (GLUT1) глюкоза из кровяного капилляра поступает в астроцит и в процессе гликолиза превращается в лактат (молочную кислоту). При этом освобождаются две молекулы АТФ. Лактат посредством специальных переносчиков (МКТ) поступает в нейрон и после нескольких превращений, в том числе в митохондриях, дарит клетке 38 молекул АТФ. Сами нейроны тоже могут поглощать глюкозу — посредством рецепторов GLUT3. Глюкозо-6-фосфат, образовавшийся в нейроне из глюкозы, направляется в пентозофосфатный цикл, который поставляет вещества-предшественники для синтеза нуклеотидов ДНК и РНК. Регулирует гликолиз в нейронах и астроцитах фермент PFKFB. Предшественники антиоксидантной (глутатионовой) системы нейрона (Глут) также поступают в него от астроцитов и участвуют в обезвреживании активных форм кислорода, превращаясь из восстановленной формы (ГлутRed) в окисленную (ГлутOx). Рисунок: Bélanger, M., Allaman, I., and Magistretti, P. J. (2011a). Brain energy metabolism: focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation. Cell Metab. 14, 724—738. doi: 10.1016/j.cmet.2011.08.016 (модифицирован).

‹ ›

Человеческий мозг обладает достаточно скромным весом — на его долю приходится всего два процента массы тела. Но это не мешает мозгу быть самым большим потребителем глюкозы в нашем организме. Каким образом нейроны мозга потребляют такой объём энергии? И можно ли считать расточительность мозга эволюционно устаревшей?

Для нормальной работы органов нашего тела необходима энергия. Большую часть энергии человек получает с пищей — в результате превращения поступающих в организм углеводов в глюкозу и разложения последней до углекислого газа и воды. Превращение сопровождается запасанием энергии в виде аденозинтрифосфатов (АТФ) или других макроэнергетических соединений. Эти запасы энергии распределяются между органами неравномерно. Мозг обычно использует 50% глюкозы, поступающей из печени в кровь, то есть примерно 100 г глюкозы в день. Не так уж мало, учитывая, что вес мозга составляет приблизительно 2% величины массы всего тела. Такая «прожорливость» послужила основанием для создания теории «эгоистичного мозга» («selfish brain» theory)*. Согласно этой теории, интенсивное потребление энергии мозгом обусловлено двумя основными процессами: затратами энергии его клеток на генерацию нервных импульсов и затратами на ведение «домашнего хозяйства» — обеспечение целостности и нормального функционирования клеток мозга. Соотношение между этими двумя процессами оценивается как 2:1.

Роли предопределены

Наиболее активно в энергозависимых процессах мозга участвуют две группы клеток: нейроны и астроциты. Нейроны — клетки, способные генерировать и проводить электрические импульсы. Это клетки-специалисты, так как функция каждого нейрона строго определена. В течение долгого времени (например, у мышей до двух месяцев) происходит процесс «обучения» нейрона. Средний человеческий мозг содержит около 100 миллиардов обученных нейронов, и каждый из них соединяется в среднем с тысячью других нейронов. Таким образом образуются обширные и сложные нейронные сети — основа для обработки и передачи мозгом информации. Ввиду сложных интегративных взаимодействий между нейронами замена этих клеток в нейронных сетях почти всегда сопровождается ухудшением качества нейрональной передачи.

Функция астроцитов — глиальных клеток мозга — состоит, главным образом, в обеспечении нейронов энергией (питательными веществами) и в борьбе с активными формами кислорода и азота. При этом количество астроцитов в несколько раз превышает число нейронов мозга, так что каждый нейрон «окружён» целым ансамб-лем астроцитарных клеток.

Свои энергетические ресурсы нейроны и астроциты используют разными путями. Глюкозо-6-фосфат, образующийся из глюкозы, направляется нейронами по большей части в цепь метаболических превращений пентозофосфатного пути, а в астроцитах это соединение вовлекается в цепь гликолитических реакций. Это принципиальное отличие нейронов от астроцитов. Дело в том, что в ходе пентозофосфатного пути образуются вещества-предшественники (исходные соединения) для синтеза нуклеотидов цепи ДНК и РНК, а также восстановители (доноры протонов и электронов), необходимые нейрону для регенерации глутатиона — белка антиоксидантной защиты мозга. В ходе же гликолитических реакций образуется большое количество энергии, которая используется в астроцитах как «универсальная валюта» в разных биосинтетических процессах. Подобная широта возможных метаболических реакций в астроцитах и относительная консервативность путей в нейронах связаны с разными функциями клеток. Нейроны генерируют потенциалы действия, проводят возбуждение, интегрируют информацию, полученную от разных рецепторов. При этом нейроны, как и любые другие клетки мозга, подвержены нарушениям в цепи ДНК и процессам окисления. Но, как мы уже говорили, каждый нейрон совершенно незаменим. Вот и приходится этим нервным клеткам всячески продлевать себе «молодость», то есть поддерживать себя в функционально активном состоянии. Реакции же пентозофосфатного пути как раз обеспечивают и репарацию повреждённых участков ДНК, и борьбу с активными формами кислорода.

Задача астроцитов — создание условий для нормальной активности нейронов. Для этого астроциты готовы обеспечить их большим количеством энергии и организовать защиту нейронов от окислительного стресса. Единый путь для решения этих двух задач эволюционно пока не сложился. Поэтому астроцитам приходится сжигать всю глюкозу в гликолитической «печи», а уже потом использовать запасённую энергию для «оплаты» разных метаболических путей. Такая сеть реакций обеспечивает синтез в астроцитах широкого спектра ферментов антиоксидантной защиты, включая оксиредуктазу, глутаматцистеин-лигазу, глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, глутатионтрансферазу, а также глутатион и витамин Е. Ещё один важный исход протекания гликолиза в астроцитах — образование лактата (молочной кислоты), который способен перемещаться во внеклеточное пространство. Что же тут особенного? Дело в том, что лактат, попадая из межклеточного пространства в нейроны, способен сначала восстанавливаться до пирувата, а затем — через цепь реакций цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) при помощи митохондриальной цепи — образовывать целый фейерверк молекул АТФ. Благодаря такой сложно устроенной машинерии метаболических превращений в нейронах образуется 38 молекул АТФ против двух молекул АТФ, которые в ходе гликолиза образуются в астроцитах. (Напомним, что АТФ — универсальный источник энергии для всех биохимических процессов.) Строго говоря, сами астроциты не нуждаются в том количестве энергии, которую отдают нейронам, то есть проявляют своеобразную энергетическую щедрость. А вот нейронам такое энергетическое обеспечение крайне необходимо, потому как генерация импульсной активности и тонкая регуляция рецепторов и ионных каналов на клеточной мембране — энергетически «дорогие» процессы, то есть требуют больших энергетических затрат.

Строгий контроль

Для регуляции скорости гликолиза (высокой — в астроцитах и низкой — в нейронах) в клетках мозга служит фермент 6-фосфо-фрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы (PFKFB). Именно его высокая активность в астроцитах обеспечивает большую скорость протекания в них гликолитических реакций. Однако что произойдёт, если нейроны снизят скорость основного пентозофосфатного пути и, подобно астроцитам, наладят процессы гликолиза? Экспериментально показано, что это приведёт к катастрофе и гибели нейронов. Дело в том, что такое ускорение гликолиза в нейронах вызывает сокращение образования глутатиона, что в конечном счёте ведёт к апоптотической гибели клетки.

Таким образом, в результате разделения энергетических путей (астроциты подготавливают глюкозу к полному расщеплению, а нейроны уже осуществляют её окончательный катаболизм) образуется что-то вроде конвейера по расщеплению энергетических субстратов и молекулы расщепляются полностью, а образующаяся энергия максимально используется клетками.

Опасный «голод» мозга

Согласно наиболее популярной точке зрения, именно изменение энергетического состояния мозга служит причиной (по крайней мере, одной из главных причин) судорожных состояний организма и гибели клеток в структурах мозга. Из-за снижения энергообеспечения клеток мозга вследствие травм, ишемии или внутримозговой опухоли под ударом оказываются, в первую очередь, системы регуляции тормозных процессов в нервной ткани. Недостаток энергии приводит к неспособности нейронов затормозить возбуждение и к постепенному распространению возбуждающей волны во все области мозга. Неконтролируемая постоянная активация клеток вызывает ещё большее истощение их энергетических запасов и окислительный стресс. При снижении активности антиоксидантной защиты ниже критического уровня в клетках происходят необратимые изменения. Развивается замкнутая цепь губительных событий, при которых судорожная активность вследствие дефицита энергии в структуре мозга вызывает новые эпизоды приступов. Судороги начинают порождать новые судороги. Судорожные приступы (эпилептическая активность) развиваются в первую очередь при наследственных заболеваниях, нарушающих нормальный метаболизм энергии в мозге. Причём резкое снижение содержания главного источника энергии — глюкозы в крови — вызывает тяжёлые судорожные припадки. Такой эффект наблюдается, например, у людей, страдающих эпилепсией, в период после сна, когда концентрация глюкозы в крови резко падает из-за отсутствия поступления пищи в течение примерно восьми часов.

Разделяй и «процветай»

Экономисты со времён А. Смита и А. Вебера подмечают, что разделение труда — важнейшее и непременное условие развития экономики любого государства и общества. Этот принцип разделения трудовых обязанностей в полной мере можно отнести и к принципам работы сложных биологических систем.

Эволюционно сложившийся принцип разделения функций клеток увеличил возможности организма. Возросшие сложность и специализация клеток мозга, в конечном счёте, привели к потребности в координировании их работы и, как следствие, к увеличению нагрузки на мозг. В результате нейроны сократили энергетические траты на процессы, не связанные с передачей нервного импульса, а постоянные хлопоты о состоянии нейронов (поддержание биосинтеза белков, нуклеиновых кислот, фосфолипидов, функций митохондрий) взяли на себя астроциты. Причём разделение функций клеток произошло на уровне источников энергии. Отсутствие конкуренции за источники питания позволило астроцитам и нейронам «сконцентрироваться» на своих функциях. Энергетических запасов мозга стало хватать не только на координацию функций организма, обеспечивающих выживание, но и на «халтурку» в виде сознательной деятельности, сильно продвинувшей животных в эффективности их труда.

***

Гликолитические реакции — реакции расщепления глюкозы.

***

Метаболические реакции — это химические реакции, возникающие с момента поступления в организм питательных веществ до момента выделения во внешнюю среду конечных продуктов этих реакций. В метаболизм вовлечены все реакции, протекающие в живых клетках, в результате которых происходит строительство клеток и структур тканей. То есть метаболизм можно рассматривать как процесс обмена веществ и энергии.

Метаболический процесс подразделяется на анаболизм и катаболизм. При анаболических реакциях из простых молекул путём биосинтеза образуются сложные, что сопровождается затратой свободной энергии. Анаболические превращения обычно восстановительные. При катаболических реакциях, наоборот, поступившие с пищей и входящие в состав клетки сложные компоненты расщепляются до простых молекул. Эти реакции преимущественно окислительные, сопровождающиеся выделением свободной энергии.

***

Глутатион — трипептид, образованный остатками трёх аминокислот: глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Обладает антиоксидантным действием и определяет окислительно-восстановительные характеристики внутриклеточной среды. Соотношение восстановленной и окисленной форм глутатиона в клетке показывает уровень окислительного стресса. Синтезируется в организме.

***

Потенциал действия — волна возбуждения, перемещающаяся по мембране живой клетки на небольшом участке нейрона. Потенциал действия — физиологическая основа нервного импульса.

Комментарии к статье

* Peters A., Schweiger U., Pellerin L., Hubold C., Oltmanns K. M., Conrad M., Schultes B., Born J. and Fehm H. L. (2004) The selfish brain: competition for energy resources. J. Neurosci. Biobehav. Rev. 28, 143—180.

Источник: nkj.ru

Комментарии: