Антидепрессанты

Антидепрессанты.

Часть 1. Общие положения.

Из всех психиатрических расстройств депрессия считается самой недооцененной. 10–20 % всех людей минимум раз в жизни сталкивается с этим заболеванием. Среди пожилых распространенность депрессии увеличивается и достигает 15–25 %. Основной проблемой депрессии является недостаточное развитие ее диагностики и нехватка психиатров. Поэтому в данном посте мы посчитали ненужным сразу грузить вас классификацией антидепрессантов, а сперва обратить ваше внимание на патогенез данного заболевания. Именно знание теории помогает понять, почему такие группы фармацевтических препаратов, как седативные и анксиолитические средства, в монотерапии являются недостаточно эффективными.

Долгое время в лечении депрессии активно применялась электрошоковая терапия, целью которой являлось усиление метаболизма нейромедиаторов в головном мозге. Удивительно, но у 75 % пациентов действительно наблюдалось улучшение симптоматики. Так, например, известный пианист Владимир Горовиц годами страдал от депрессии, и именно электрошоковая терапия помогла ему вернуться на сцену.

От 15 до 30 % всех депрессивных расстройств имеют склонность к хроническому течению и многократным рецидивам. Именно поэтому большинство схем терапии рассчитаны на долгий период времени. Поскольку часть депрессивных расстройств связана с другими заболеваниями, необходимо уделить особое внимание возможности комбинировать различные группы фармацевтических препаратов.

Причин депрессии может быть несколько. Для этого состояния характерен ряд физиологических изменений: в тканях организма снижается концентрация норадреналина, уменьшается количество серотониновых рецепторов и снижается их аффинитет к лигандам (5-HT 2A, 1B, 1A в коре головного мозга — если вы не уверены, что можете с легкостью сказать, какой рецептор за что отвечает, рекомендуем перечитать нашу статью про серотонин — https://vk.cc/50BqjR), повышается активность кортикотропина и глюкокортикоидов, наблюдается атрофия фронтальной и префронтальной коры гиппокампа, там же наблюдается снижение количества связей между нейронами, во фронтальной коре уменьшается количество кровеносных сосудов, снижается концентрация мелатонина, что приводит к расстройствам сна. Стоит отметить, что депрессивные расстройства часто наследуются (40–50 % униполярных и 60–70 % биполярных расстройств). Однако генетическая пенетрантность, как и в случае остальных психических заболеваний, снижена. Поэтому у 90 % пациентов не наблюдается аналогичных случаев заболевания в кругу семьи. Расстройства усиливаются в зависимости от продолжительности заболевания.

В 1965 году американский врач Шильдкраут предположил, что в основе депрессии могут лежать процессы, приводящие к снижению концентрации серотонина и норадреналина в синаптической щели. У человека в заднем ядре шва и в голубом пятне (locus coeruleus) каждого полушария мозга насчитывается до 165 000 норадренергических и 55 000 серотонинергических нейронов. Именно поэтому даже небольшое снижение количества этих нейронов уже способно вызвать характерные симптомы. Также при депрессии повышается выработка пресинаптически расположенных альфа-2-адренергических рецепторов. При воздействии норадреналина на ауторецепторы и серотонина на гетерорецепторы (нейромедиаторы высвобождаются из того же нейрона) весь процесс замедляется по принципу отрицательной обратной связи, что только усиливает нехватку этих нейромедиаторов в синаптической щели. Недостаток адреналина в свою очередь приводит к апатии и чувству усталости.

Серотонину же приписывают участие в образовании контактов между нейронами. Многие показатели, связанные с метаболизмом серотонина, такие как, например, снижение концентрации серотонина и его рецепторов, мутации в генах, кодирующих транспортные системы серотонина, сниженная выработка серотонин-связывающих белков, таких как p11, коррелируют с выраженностью депрессивного расстройства. Предполагают, что снижение концентрации дофамина также влияет на развитие депрессии, но не является ее первопричиной.

Также для депрессивных расстройств характерно снижение нейрогенеза в основном из-за стресс-индуцированного гиперкортизолизма и нарушения функции нейротрофического фактора BDNF (brain derived neurotrophic factor). В результате экспериментов было доказано, что увеличение синтеза BDNF помогало побороть симптомы депрессии, вызванные недостаточностью этого фактора. Ученые смогли доказать, что репрессор транскрипции GATA1 способен снижать количество синапсов в префронтальной коре животных и таким образом провоцировать развитие у них депрессивной симптоматики. Как мы уже писали в нашей инфографике (https://vk.cc/79jROC), на развитие данного заболевания влияет нарушение работы гипоталамо-гипофизарной оси, а также повышение нейрональной холинергической трансмиссии. Многие фармакологические препараты в свою очередь способны вызывать депрессивные расстройства (глюкокортикоиды, очень высокие или низкие концентрации гестагенов, нейролептики, антиконвульсанты, а также антигипертензивные средства, фторхинолоны и интерфероны). Характерную симптоматику вызывает также отказ от опиоидов и бензодиазепинов после их длительного приема.

Разобрав эти механизмы, мы, наконец, можем перейти к главному и ответить на вопрос — какими же свойствами должны обладать препараты данной группы?

Все антидепрессанты, кроме лития и агомелатина, приводят к повышению концентрации норадреналина и/или серотонина в синаптической щели. Это можно сделать несколькими способами: блокировать транспортные системы, переносящие эти медиаторы обратно в нейрон, снизив активность альфа-2-адренергических рецепторов (как было указано выше), уменьшить активность фермента, отвечающего за распад серотонина и норадреналина (MAO A, MAO A/B), а также воздействовать на рецептор серотонина 5-HT 2C.

Норадреналин поступает в пресинаптическое окончание при помощи специального высокоселективного транспортера NET и частично через клетки микроглии с использованием не настолько избирательных транспортных систем. Небольшое количество норадреналина способно диффундировать в межклеточное пространство, а оттуда напрямую в кровь. При депрессии концентрация норадреналина снижается. Антидепрессивные препараты способны вытеснить норадреналин из связи с рецептором, что увеличивает его концентрацию в синаптической щели и взаимодействие с рецепторами. Со стороны адренергической системы во время терапии антидепрессантами также наблюдается ряд изменений: повышается выработка постсинтаптических альфа-1 и бета-рецепторов и происходит снижение количества пресинаптических альфа-2 рецепторов. Однако эти изменения характерны для терапии не всеми видами антидепрессантов.

Серотонин поступает обратно в нейроны при помощи белка SERT, который, как вы уже можете догадаться, тоже можно блокировать для увеличения количества серотонина в синаптической щели. Действие антидепрессантов на эту систему неодинаково, поскольку все рецепторы очень различны по своей структуре и расположению. Однако можно сказать, что под действием антидепрессантов в целом уменьшается выработка постсинаптических 5-HT2A рецепторов, что коррелирует с анксиолитическим действием этих препаратов, снижается выработка пресинаптических 5-HT1A рецепторов (обладают ингибиторным потенциалом по принципу отрицательной обратной связи), а также блокируются 5-HT2С рецепторы, что приводит к эффекту анксиолиза и повышенному высвобождению норадреналина и допамина в префротальной коре.

Прямые антагонисты пресинаптических альфа-2-адренергических рецепторов миансерин и миртазапин блокируют процессы аутоингибирования высвобождения норадреналина, что также приводит к увеличению норадреналина в синаптической щели. Количество пресинаптических альфа-2-рецепторов снижается, а постсинаптические альфа-2-рецепторы начинают связывать адреналин сильнее.

Антидепрессанты, кроме буспирона, не влияют напрямую на метаболизм дофамина, поэтому они и не обладают антипсихотическим потенциалом (разве что тримипрамин способен блокировать D2-рецептор допамина). Но, тем не менее, дофаминовая трансмиссия под действием антидепрессантов увеличивается. Это связано с тем, что транспортный белок норадреналина NET также способен связываться с дофамином. Агонист D2-рецепторов прамипексол допущен к использованию при депрессивных расстройствах в рамках болезни Паркинсона.

Стоит отметить, что многие механизмы действия антидепрессантов остаются неизученными. Например, невозможно по химической структуре того или иного антидепрессанта предсказать его силу его действия. Терапевтический эффект препарата едва ли коррелирует с силой блокады белков-транспортеров серотонина и норадреналина. Также не удалось отметить взаимосвязь количества рецепторов моноаминов и выраженностью клинических эффектов антидепрессантов.

Источник: Herdegen T. et al. Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. – Georg Thieme Verlag, 2013.

Источник: medach.pro

Комментарии: