Интерферон управляет потерей синапсов через микроглию

Согласно исследованиям, опубликованным в Nature, микроглия является критическим посредником проявлений со стороны центральной нервной системы при системной красной волчанке. «В области исследования СКВ механизмы заболевания ЦНС при СКВ были неясны», - объясняет автор Майкл Кэрролл. «Мы определяем интерферон I типа как модулятор функции микроглии, который может стимулировать потерю синапса и поглощение микроглией синаптического материала».

«Во время работы Бетти Даймонд и других людей было показано, что аутоантитела могут способствовать поражению ЦНС при волчанке, но эти случаи не полностью объясняют высокую распространенность и разнообразие нейропсихиатрических симптомов у пациентов с СКВ», - утверждает Эллисон Бьялас, первый автор статьи.

Исследователи охарактеризовали поведение мышей, склонных к СКВ. Было обнаружено, что поведенческие фенотипы, указывающие на заболевание ЦНС, могут быть блокированы при введении антител, блокирующих рецепторы интерферона I типа (IFNAR).

У мышей, склонных к волчанке, не было признаков воспаления или клеточной инфильтрации головного мозга, что указывало на вовлечение резидентных клеток ЦНС, а не на проникновение иммунных клеток. Кроме того, количественный ПЦР-анализ показал повышенную экспрессию Ifna и IFN-стимулированного гена Mx1 в селезенке этих мышей, тогда как в мозге была увеличена только экспрессия Mx1, что указывает на усиление сигнализации IFNAR в головном мозге системным типом интерферона I типа.

Наиболее распространенным Mx1-позитивным типом клеток были клетки микроглии (резидентные макрофаги головного мозга). Более высокая доля Mx1-положительной микроглии имела реактивный фенотип, по сравнению с Mx1-отрицательной микроглией, и действительно, у мышей, склонных к СКВ, было увеличено количество реакционноспособной микроглии по сравнению с их однопометниками дикого типа, но её количество могло быть уменьшено с помощью лечения против IFNAR. Используя химерные клетки костного мозга для разделения эффектов периферического воспаления, Bialas et al. обнаружили, что повышенное количество реакционноспособной микроглии зависит от IFNAR, но не от экспрессии IFNAR периферическими иммунными клетками, что поддерживает прямой эффект IFNAR на микроглию.

Плотность синапсов в лобной коре была ниже у мышей, подверженных волчанке, по сравнению с мышами дикого типа; эта потеря синапсов была снижена с помощью лечения против IFNAR. Чтобы исследовать механизм, мышей, подверженным волчанке, скрещивали с мышами, экспрессирующими белок слияния GFP (GFP-fusion protein), который локализуется во всех нейронах, что позволяет визуализировать поглощение нейронов. Показано, что с использованием этой модели микроглия мышей, подверженных волчанке, поглощает больше материала нейронов, чем у мышей дикого типа, что также подтверждается визуализацией просвечивающей электронной микроскопией. Это поглощение коррелировало с экспрессией Mx1 и уменьшалось с помощью лечения против IFNAR и стимулировалось обработкой биотинилированным (меченным биотином) IFN? или IFN?.

«Продвигаясь дальше, мы работаем над пониманием того, стимулируют ли изменения в нейронах микроглию для атаки синапсов, или микроглия действительно инициирует этот процесс», - говорит Кэрролл. «Мы также изучаем, является ли потеря синапса у мышей, страдающих волчанкой, зависимой от комплемента, или здесь участвуют другие пути, и, наконец, как этот механизм может вписаться в модель с опосредованным антителом повреждением ЦНС».

«Это исследование предлагает новую информацию о нейропсихиатрической волчанке», - заявляет Бетти Даймонд, которая не была вовлечена в исследование. «Будет важно продолжить эти наблюдения, чтобы узнать, обладает ли интерферон прямым токсическим воздействием на нейроны в моделях волчанок, и является ли ИФН-блокада причиной отмены, а не просто профилактики поведенческих фенотипов».

Хотя в настоящее время проводятся клинические испытания III фазы анти-IFNAR-терапии, Бьялас указывает, что эти испытания не включают пациентов с симптомами ЦНС или, действительно, включают такие симптомы в их клинических исходах. «Мы надеемся, что наша работа может быть полезна при разработке будущих исследований, посвященных поражению центральной нервной системы при СКВ», - заключает Бьялас.

Источник: sci-hub.cc

Комментарии: