Никотин и всё, что с ним связано

“Никотин — яд!”, “Никотин — канцероген!”, “Никотин вызывает рак!”… Стадный инстинкт — одно из самых сильных чувств, однако, иногда ложное. Так ли уж много мы знаем о никотине и его свойствах? Почему люди продолжают курить, несмотря на предупреждающие и устрашающие надписи на сигаретных пачках? Правда ли он смертельно опасен, как считает подавляющее большинство людей, или же данный алкалоид незаслуженно оклеветали — в этом мы и будем разбираться. Будьте готовы пересмотреть свои взгляды, входя на путь познания такого противоречивого и загадочного вещества.

«А что это вы тут делаете, а?» Те, кто видел советский фильм, вспомнили конопатого ушастого мальчонку, который всегда не вовремя появлялся. Первооткрыватель Америки, Христофор Колумб, был постарше и посолиднее, но, увидев индейцев, забивающих сушёную траву в трубки, примерно так же поинтересовался: а что это они делают? И они рассказали… Вскоре после экспедиций Колумба в конце XV века испанцы начали возделывать табак, затем он распространился на всю Европу и дальше. Считается, что первые семена табака привёз в Испанию в 1496 году монах Фрой Роман Пано, участвовавший во второй экспедиции Колумба в Новый свет (из первой экспедиции Колумб привёз только листья). Но распространяться они стали из Португалии, ведь Испания и Португалия в то время считались крупнейшими морскими странами-конкурентами, и обе принимали участие в разграблении Америки. Имя Романа Пано почти нигде не связывается с табаком, а позднее в историю вошли такие имена, как Андре Теве и Жан Нико. Андре Теве — французский монах-путешественник, принявший участие в экспедиции адмирала Николя Виллеганьона в Южную Америку в 1555 году. Оттуда он привёз первые семена табака во Францию. Своими красочными рассказами об Америке Теве пленил ум королевы Екатерины Медичи, за что та сделала его своим духовником. Андре Теве считается одним из первых популяризаторов табака в Европе. Своим научным названием (лат. Nicotiana) табак обязан французскому послу в Португалии Жаку Нико — известному популяризатору табачных изделий второй половины XVI века. Авторитет Нико был настолько велик, что табак быстро стал использоваться не только в развлекательных целях, но и во врачебной практике. Так, в 1571 испанский врач Николас Монардес написал книгу о медицинских растениях, в которой заявил, что табак исцеляет от 36 болезней.

Борьба с табакокурением началась в XVII веке. Английский король Яков I одним из первых начал проводить антитабачную политику. В трактате «Протест табаку» («A counterblaste to tobacco») 1604 года он называет табакокурение «обычаем, противным на вид, отвратительным на запах, вредным для мозга и опасным для лёгких». За трактатом последовало повышение пошлины на табак в 40 раз. В Османской империи курение было запрещено в 1633 по указу султана Мурада IV и каралось смертью, но вскоре запрет заменили налогом. В допетровской России курильщиков били и даже ссылали или казнили. Курение табака начинает массово распространяться при правлении Романовых. В 1634 году царь Михаил Фёдорович запрещает курение табака по всей России. В «Соборном уложении» от 1649 года запрещалось табак курить, пить и хранить у себя («пить» — бедняки пили настойку на табаке).

Во многих других европейских и азиатских странах довольно продолжительное время существовали препятствия для курения табака. Так чем же была вызвана такая радикальная реакция на сушёную траву, от которой было так хорошо? Да тем, что без неё становилось плохо. Да-да, речь идет о синдроме отмены.

Никотин структурно и функционально схож с одним из главных медиаторов нервной системы — ацетилхолином, поэтому является его агонистом: он может воздействовать на один из типов его рецепторов — ацетилхолиновый рецептор никотинового типа (nAchR) — вызвать ответную реакцию. Важно то, что nAchR является ионотропным, то есть при действии агониста начинает пропускать через себя поток ионов. Ацетилхолиновый рецептор N-типа позволяет проходить в основном ионам Na+, в меньшей степени — двухвалентным катионам, а вот анионы он не пропускает совсем. Все эти потоки ионов создаются с единственной целью — запустить каскад реакций, которые, в свою очередь, обеспечат соответствующий биологический ответ в любой структуре, которая восприимчива к такого типа сигналам. Отсюда и все эффекты действия никотина: он действует не на определенную систему или анатомическую область нервной системы, а на один из самых распространённых в организме рецепторов, имея доступ к самым разным структурам организма, а главное — к ЦНС. Немаловажную роль тут играет то, что он довольно легко проходит через ГЭБ, так как атом азота в нем третичен, в отличие от ацетилхолина, у которого он четвертичный, и тот не в силах проникать через биологические барьеры.

Как только к людям пришло осознание того, что никотин вызывает зависимость, конечно же, они начали выяснять, почему.

Поскольку никотин оказывает прямое действие на ЦНС, стали искать причину, и нашли. И даже не одну. Вездесущие генетики тоже приложили руку: подойдя к ситуации со своей стороны, они нашли далеко не один ген, имеющий отношение к формированию никотиновой зависимости. От них не отстали и молекулярные биологи — найдя предметы своего внимания и в ЦНС, и за её пределами. Приступим к обобщению и рассмотрению важнейших найденных факторов…

Одна из самых популярных причин — сходство никотина с ацетилхолином. Большинство nAchR в ЦНС расположены пресинаптически и модулируют высвобождение ацетилхолина, дофамина, серотонина, глутамата, ?-аминомасляной кислоты (ГАМК) и норадреналина. nAchR также могут быть расположены постсинаптически, например, на дофаминергических нейронах в вентральной области покрышки (VTA). Двумя наиболее часто экспрессируемыми nAchR в головном мозге являются ?4?2 или ?7 nAchR. Стимуляция ?4?2 nAchR, расположенных на дофаминергических нейронах в вентральной области покрышки переводит их тела из тонического в фазический режим выработки нейромедиаторов, что приводит, например, к увеличению выброса дофамина в обоих прилежащих ядрах и вентральной области покрышки [6, 17], которая является началом мезокортикального и мезолимбического дофаминовых путей. Вентральная область покрышки широко вовлечена в системы вознаграждения, а точнее сама по себе является скоплением множества нервных путей (к чему это приводит, рассмотрено ниже).

Вот мозг, который развил Джек, а вот ацетилхолиновые рецепторы N-типа, которые экспрессируются на структурах мозга, который развил Джек, а вот никотин, который действует на N-холинорецепторы, которые…

Прилежащих ядер и покрышки недостаточно: также ацетилхолиновыми рецепторами никотинового типа богат гиппокамп, полосатое и миндалевидные тела, гипоталамус, префронтальная кора и многие другие структуры. Данный тип рецептора — вообще самый распространённый в ЦНС. А ещё никотин активирует ионотропные глутаматные рецепторы и увеличивает их количество (дофаминовых, ацетилхолиновых…) [7]. И это касается, опять же, не только дофаминовых и глутаматных. Ниже будет показано, что его эффекты простираются гораздо шире: он действует практически везде, где может вызвать ответ.

В целом, всё сложнее, чем казалось: действие никотина заключается не только в активации, но и в увеличении экспрессии большого количества рецепторов на  различных структурах, которые выделяют разные медиаторы и тесно взаимосвязаны друг с другом.

Пожалуй, начнём обо всём по порядку и поподробнее.

Сначала будут изложены эффекты в ЦНС: участвующие структуры, экспонируемые на них рецепторы и последствия их ответов. Затем предполагается упоминание периферических эффектов. А на десерт выясним, где тут внесли свою лепту генетики.

Во избежание повторений, если рецептор и его эффекты уже были описаны выше в тексте, будем просто на них ссылаться.

Почти все зоны действия никотина в ЦНС принадлежат лимбической системе, поэтому бросающие курить испытывают больше психологического дискомфорта, чем физического, но это не повод говорить, что физической зависимости не существует.

Гиппокамп является частью лимбической системы[1], принимает участие в формировании эмоций, удержании внимания, хранении краткосрочной памяти и переводе её в долговременную, а также формирует пространственную память, благодаря которой мы лучше ориентируемся на местности и находим кратчайший путь к необходимому пункту. Вместе с тем он выполняет и противоположную функцию: забывание информации, фильтруя нужную от ненужной. Стоит упомянуть, что один из ранних диагностических признаков болезни Альцгеймера — уменьшение объема гиппокампа [2].

Вся эта прекрасная структура экспрессирует в больших количествах nAchR (а с их активацией связывают синаптическую пластичность и долговременную активность гиппокампа): действие никотина на эти рецепторы имитирует действие нормального медиатора. Гиппокамп получает холинергические афферентные проекции от зубчатой извилины, базальных ядер, уздечки (хабенулы), области покрышки.

Помимо nAchR в гиппокампе экспрессируются рецепторы к глюкокортикоидам, а также целая куча метаботропных глутаматных рецепторов, поделенных в зависимости от их воздействия на AMPA и NMDA, а также влияния на эксайтотоксичность на 3 группы:

1. mGlu1, mGlu5;
2. mGlu2, mGlu3;
3. mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.

Воздействие на них оказывает возбуждающее действие на нейроны, к тому же в совокупности с повышенным содержанием Са2+. Ещё выше там плотность ионотропных глутаматных AMPA- и NMDA-рецепторов. Интересно то, что метаботропные рецепторы регулируют работу ионотропных, активируют внутриклеточные сигнальные каскады, ведущие к модификации других белков, например, ионных каналов. Это в итоге может изменять возбудимость синапса, например, через ингибирование нейротрансмиссии, либо модулирование или даже индукцию постсинаптических реакций: первая группа повышает активность NMDA-рецепторов и риск эксайтотоксичности, группы 2 и 3 угнетают соответствующие процессы [36]. Эксайтотоксичность — это такой патологический процесс, который ведёт к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA- и AMPA-рецепторы. При этом излишнее поступление ионов кальция в клетку активирует ряд ферментов (фосфолипаз, эндонуклеаз, протеаз), разрушающих цитозольные структуры и приводит к запуску апоптоза клетки, что, несомненно, играет роль в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний.

К тому же гиппокамп экспрессирует орексиновые рецепторы первого типа (OX1)  (к орексинам, выделяемым гипоталамусом и играющим одну из ключевых ролей в регуляции сна/бодрствования, да и к тому же общего метаболизма), а также рецепторы к лептину, они будут рассмотрены рассмотрим в контексте гипоталамуса.

Есть работы [8, 58, 59], доказывающие, что острые и хронические приёмы никотина улучшают рабочую память, и напротив — блокада рецепторов вызывает ослабление усвоения и запоминания информации у подопытных. В дополнение к этим наблюдениям, некоторые когнитивные симптомы болезни Альцгеймера улучшены путем клинического применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Однако повышенные уровни никотина неизбирательно влияют на nAchRs, и есть доказательства участия обоих (никотинового и мускаринового) рецепторов в процессах обучения и памяти [9].

Путем гибридизации мРНК было выяснено, что ?7- и ?2-субъединицы экспрессируются в большем количестве по сравнению с остальными, хотя в целом присутствуют все типы субъединиц. В тоже время их экспрессия выше в рамках интернейронов, однако и большинство пирамидальных оказываются высоэкспонирующими эти субъединицы. Это важно, потому что именно состав nAchRs диктует их фармакологические свойства и определяет ход изменения мембранного потенциала, в том числе и относительную величину изменения внутриклеточного Cа2+, причём его проникновении извне стимулирует его высвобождение из внутриклеточных резервов. В этом и состоит роль никотина как регулятора, а при необходимости — усилителя высвобождения нейротрансмиттеров. Хотя nAchRs являются ионными каналами и для Na+ и К+, именно повышение концентрации внутриклеточного кальция влияет на выброс трансмиттеров:

Глутамат	ГАМК	Норадреналин
?	?	?

Таблица 1. Влияние никотина на выброс нейромедиаторов в гиппокампе.

Интересно, что совокупность индуцированного никотином пресинаптического высвобождения глутамата и постсинаптической деполяризации (посредством только никотина) даёт стойкое и высокое увеличение концентрации внутриклеточного кальция, что обеспечивает пресловутую синаптическую пластичность.

На постсинаптическом нейроне, помимо прочих, экспрессируются ионотропные глутаматные AMPA- и NMDA- рецепторы. Две формы NMDA-зависимой долговременной потенциации (LTP) в гиппокампальных синапсах области С1 можно классифицировать по их чувствительности к ингибиторам протеинкиназы A (PKA). Казалось бы, при чём тут протеинкиназа? Поясняю: уровень РКА играет ключевую роль в формировании долговременной памяти, за которую ответственен гиппокамп. До конца ещё не выяснены молекулярные механизмы действия никотина на формирование памяти, но некоторые умозаключения имеются: кратковременная память оценивается в интервале времени до 2 часов после обучения, долговременная — более 4. Так вот, при воздействии никотина уровень РКА измерялся в разные интервалы времени, и оказалось, что он почти не менялся от начального уровня до 2—3 часов, а как раз после 4 часов довольно резко возрастал. Усиление фиксировали также после 8 и 24 часов.

Так было выдвинуто предположение о том, что никотин стимулирует долговременную память, хотя не очень понятно, как именно он это делает: ориентирован ли он на кратковременную память, что усиливает последующую долговременную, либо направлен непосредственно на последнюю. Одно можно сказать точно — никотин потенцирует накопление, сохранение и воспроизведение информации из долговременной памяти. Это доказывается также и измерением уровня внеклеточно-регулируемых сигнальных киназ (ERK ?), которые, в свою очередь, играют одну из главных ролей в формировании памяти, а их ингибирование не позволяет никотину модулировать работу гиппокампа, что лишний раз подтверждает их роль [10,66]. Пока что все объяснения сводятся к тому, что ?4?2 рецепторы экспрессируются в гиппокампе в большом количестве, пропуская внутрь кальций, который не только вызывает деполяризацию, но и в ряде случаев служит внутриклеточным мессенджером, активируя сигнальные пути с участием РКА и ERK ?, что приводит к вышеупомянутым эффектам [11].

Таким образом, передача возбуждающего сигнала сопровождается фоновым повышением внутриклеточного кальция, что усиливает все функции гиппокампа. Также роль никотина в модуляции когнитивных процессов определяется индукцией гамма-частотных колебаний в коре (30?80 Hz) посредством никотиновых рецепторов [3]. Подобный эффект оказывает активация каинатных рецепторов: это коррелирует с улучшением обучаемости, памяти и внимания. При этом стимуляция D3-рецепторов к дофамину угнетает этот ритм. И вообще, их стимуляция действует “в противовес” ацетилхолину, вызывая угнетение когнитивных функций, ухудшение рабочей памяти и вообще подозревается в качестве одной из причин болезни Альцгеймера, шизофрении и Паркинсона, а антагонисты этих рецепторов используются в некоторых случаях в качестве антипсихотиков [12].

Помимо nAchR в гиппокампе экспрессируются рецепторы к глюкокортикоидам: никотин активирует симпатическую систему, под влиянием которой активируются надпочечники, выбрасывая пресловутые глюкокортикоиды. Помимо их известных всем ролей, вроде повышения артериального давления, уровня глюкозы в крови и ЧСС, есть и более интересный момент: глюкокортикоиды повышают чувствительность миокарда к катехоламинам, но при этом оказывают системное воздействие на катехоламиновые рецепторы, при большом количестве их лигандов, предотвращая их десенситизацию.

Велика там и плотность каинатных рецепторов (KAR) — ионотропные рецепторы глутамата, наподобие AMPA и NMDA, только менее распространённые. Каинатные рецепторы образуют ионные каналы проницаемые для ионов натрия и калия. Количество натрия и калия, которое может проходить через канал в секунду (их проводимость) аналогична каналам АМРА-рецептора. Тем не менее, нарастание и спад постсинаптических потенциалов порожденных каинатным рецептором происходит медленнее, чем для АМРА — рецептора. Проницаемость для кальция обычно очень небольшая, но варьируется в зависимости от особенностей сегмента М2.

Стоит немного уточнить структуру рецептора: это гетеромерный, содержащий GluR5-7-субъединицу, ионный канал. Также как и у других глутаматных рецепторов, она начинается N-концевым внеклеточным доменом, который играет ключевую роль в процессе сборки рецептора и состоит из 400 аминокислотных остатков. За ним идет сегмент связывания с нейромедиатором — S1, который переходит в первый трансмембранный сегмент M1. Следующий за ним сегмент M2 не проходит мембрану насквозь, а, изгибаясь, снова выходит на внутриклеточной стороне мембраны. Он определяет проницаемость рецептора для ионов кальция. Далее следует трансмембранный сегмент М3, а за ним ещё один сегмент связывания S2. Сегмент M4 снова заводит белковую цепь в цитоплазму, где она оканчивается С-концевым доменом. Таким образом сегменты М1 — 4 образуют трансмембранный домен, а S1 — 2 — домен связывания нейромедиатора).

Каинатные рецепторы обнаружены как на пресинаптической, так и постсинаптической мембране. Их роль в передаче сигнала в синапсах незначительна. Скорей всего они играют определенную роль в синаптической пластичности, влияя на вероятность ответа постсинаптической мембраны на стимуляцию. Существует мнение, что пресинаптические эффекты активации каинатных рецепторов опосредованы через G-белок зависимые механизмы. Каинатные рецепторы играют роль на внесинаптических мембранах, в частности аксонов. Активация этих внесинаптических рецепторов приводит к облегчению возникновения потенциалов действия в гиппокампальных мшистых волокнах и интернейронах. Их активация происходит таким же образом, как и NMDA — фоновым повышением внутриклеточного кальция благодаря работе nAchRs, как и других ионотропных рецепторов глутамата в целом, что, безусловно, делает работу нейронов более «динамичной».

Есть сведения, что курение ингибирует МАО [65], однако, было показано, что её ингибируют другие продукты сгорания табака, правда не очень понятно, какие. Тем не менее, если способ поступления никотина принять путем курением, то спорить об ингибировании МАО не приходится, отсюда можно говорить о влиянии даже на метаботропные 5-НТ4 рецепторы к серотонину, в небольшом количестве представленных в гиппокампе. Точнее, говорить стоит не о самих рецепторах, а об ингибировании расщепления серотонина, который опосредовал свои эффекты. На гиппокампе также расположено много каннабиоидных рецепторов, по поводу них можно обратиться к исследованию [13], которое показало, что активация каннабиоидных рецепторов способствует усиленной продукции ацетилхолина в тех нейронах, где они экспонируются вместе — главным образом в коре, гиппокампе, стриатуме. Таким образом, действие никотина вызывает угнетение торможения нейронов гиппокампа, а подверженность постоянному поступлению никотина вызывает ещё и повышение числа рецепторов. Поэтому при отмене поступления никотина гиппокамп угнетается, вследствие чего отмечается снижение концентрации, внимания, ухудшение памяти, сбой настроения и нарушения метаболизма вкупе с циклами сна/бодрствования.

«Вся эта синаптическая пластичность, память, обучение — это очень славно, но где тут привыкание?», спросите вы. На самом деле, в контексте именно привыкания необходимо учесть, что суть тут ещё и в оказании приятного и стимулирующего эффекта с последующим запоминанием пережитого опыта и похвалой, за то, что нашёл такой ценный источник удовольствия. Сам себя не похвалишь — никто не похвалит. Вот и никотин активирует все, на чем есть его рецепторы, в том числе и систему поощрения, гладит себя по макушке, да ещё и заставляет организм запомнить этот случай как можно крепче, чтобы знать — куда бежать за новой порцией медиаторного фейерверка.

Все слышали про центр удовольствий, но мало кто знает, что это за структура на самом деле. На деле такой структуры нет: она представлена совокупностью анатомических структур, чье возбуждение будет приводить к чувству удовольствия, является частью мезолимбической системы. Основную её функциональную долю составляют префронтальная кора и прилежащее ядро. И да, будучи связанными с лимбической системой и местами являясь её частью, они тесно связаны с гиппокампом.

Прилежащее ядро — группа нейронов в вентральной части полосатого тела, является важной частью мезолимбического пути, участвующего в системе вознаграждения, формировании удовольствия, смеха, зависимости, агрессии, страха и эффекта плацебо. Прилегающее ядро получает информацию от дофаминовых нейронов вентральной области покрышки и глутаминовых нейронов префронтальной коры (также относящейся к центру удовольствия), и упомянутого выше гиппокампа. Здесь происходит анализ сенсорной и эмоциональной информации, формирование поведенческой реакции — ответа на мотивирующие раздражители. Прилежащее ядро состоит из двух зон, отличающихся афферентными и эфферентными связями — оболочки и сердцевины. Основу прилежащего ядра составляют ГАМК-содержащие нейроны, остальные — холинергические.

Интересно, что именно в отношении прилежащего ядра была показана связь между ?7 и NMDA рецепторами, а именно то, что активация никотиновых селективно потенциирует глутаматные (ионотропные) [14]. К тому же, именно в опытах на прилежащем ядре было выяснено, что принятие никотина женщинами вызывает усиление экспрессии генов, ассоциированных со стрессом (о них — ниже), повышает тревожность. Это влияние частично нивелируется у овулирующих самок гормонами яичников, влияющими на работу прилежащего ядра [15].

Так как эта часть нервной системы очень чувствительна к гормонам, приведём в пример ещё одну из многих работ по этому поводу: отмечена связь между приёмом никотина и уровнем тревожности — он её, ожидаемо, повышает. Но делает он это не непосредственно, а через каскады гормональных реакций, например, прогестерон модулирует работу самих никотиновых рецепторов в положительную сторону, что было показано на мутированных мышах, где ещё и выясняли, рецептор с содержанием каких субъединиц более чувствителен к нему (?5) [16]. Всё остальное не очень интересно и логично: лучше протекают психомоторные процессы, анализируются данные и принимаются решения, правда, за это приходится расплачиваться повышенным уровнем тревожности, хотя не сказать, что это всегда плохо.

Префронтальная кора (ПК) — отдел коры больших полушарий головного мозга, представляющий собой переднюю часть лобных долей и включающий в себя 9, 10, 11, 12, 46 и 47 поля по Бродману в высокой степени обоюдно связана с большинством структур мозга, включая особенно сильные связи с другими кортикальными, субкортикальными и стволовыми образованиями.

Дорсальная префронтальная кора более всего взаимосвязана с регионами мозга, обеспечивающими внимание, когнитивную деятельность и моторику, в то время как вентральная префронтальная кора взаимосвязана с регионами мозга, отвечающими за эмоции. Медиальная префронтальная кора участвует в генерации третьей и четвёртой фазы медленноволнового сна (эти фазы объединяются под названием «глубокий сон»), и её атрофия связывается с сокращением доли глубокого сна относительно общего времени сна, что, соответственно, ведёт к ухудшению консолидации памяти, т.е. переводу её из кратковременной в долговременную [4, 18]. Одной из базовых функций префронтальной коры является комплексное управление мыслительной и моторной активностью в соответствии с внутренними целями и планами. Она играет главную роль в создании сложных когнитивных схем и планов действий, принятии решений, контроле и регуляции как внутренней деятельности, так и социального поведения и взаимодействия. Управляющие функции префронтальной коры проявляются в дифференциации противоречивых мыслей и мотивов и выборе между ними, дифференциации и интеграции объектов и понятий, прогнозировании последствий настоящей активности и её корректировке в соответствии с желаемым результатом, эмоциональной регуляции, волевом контроле, концентрации внимания на необходимых объектах [3]. Префронтальная кора прочно связана с лимбической системой, хотя и не совсем принадлежит к ней: она более «рациональна». Она посылает запрещающие сигналы, которые помогают ей держать лимбическую систему под контролем, проще говоря, дает возможность думать головой, а не только эмоциями. Когда в этой области мозга, особенно в её левой части, отмечается снижение активности или повреждение, ПК уже не в состоянии должным образом влиять на лимбическую систему, а это может вызвать повышенную предрасположенность к депрессии, но только в том случае, если лимбическая система начинает работать слишком активно. Классической иллюстрацией тому могут стать пациенты, перенесшие кровоизлияние в левую лобную долю мозга. У шестидесяти процентов таких больных в течение первого года после инсульта развивается тяжелая депрессия. В связи с этим выявляют корреляцию между курением и депрессией, синдромом недостатка внимания и подобными нарушениями [5]. Префронтальная кора также имеет обоюдные связи со стволовой активирующей системой, и функционирование префронтальных регионов сильно зависит от баланса активации/торможения. Богата префронтальная кора ацетилхолиновыми рецепторами, D4, глутамата и ГАМК. С глутаматом всё довольно ясно, а зачем же ГАМК? Дело в том, что префронтальная кора осуществляет много сложных функций, поэтому ей необходимо ещё их скомпоновать и разложить по полочкам, поэтому где-то стоит активироваться глутаматом или ацетилхолином, а где-то притормозить. Тут  то и приготовлен для вас сюрприз. Как оказалось, D4 рецепторы регулируют работу АМРА в ГАМКергических нейронах [19]: подавляя глутаматные рецепторы, он позволяет синхронизировать всю мозговую информацию. D4 важен не только модуляцией сторонних рецепторов, но и вообще, его плотность коррелирует со многими неприятностями — от синдрома недостатка внимания до паркинсонизма.

Таким образом мы видим, что никотин действует не только на саму лимбическую систему, а через неё и на иные структуры мозга, функционально связанные с ней, вплоть до коры.

Уздечка — тоже является частью лимбической системы, но с противоположной задачей: она участвует в обработке страха, тревоги, депрессии и стресса и, в целом, как представляется, активируется вследствие негативных эмоциональных состояний. Стимуляция префронтальной коры угнетает уздечку, а отсутствие стимуляции — как раз наоборот. Поэтому у тех, кто проводит много времени за зомбоящиком часто плохое настроение. Основная часть рецепторов уздечки — дофаминовые, в основном тормозящие, преимущественно типа D3, и он там не зря — выше вы видели, как он действует, а хабенула — одна из немногих структур, которым лучше быть неактивированными. И последний участок лимбической системы, о котором зайдет речь — миндалевидное тело.

Миндалевидное тело. Его разрушение приводит к агрессивному поведению или апатичному, вялому состоянию. Благодаря своим связям с гипоталамусом миндалевидное тело влияет на эндокринную систему, а также на репродуктивное поведение. Функции миндалины связаны с обеспечением оборонительного поведения, вегетативными, двигательными, эмоциональными реакциями, мотивацией условнорефлекторного поведения. Очевидно, они имеют прямое отношение к настроению человека, его чувствам, инстинктам, а возможно и к памяти о недавних событиях. Миндалины реагируют многими своими ядрами на зрительные, слуховые, интероцептивные, обонятельные, кожные раздражения, причём все эти раздражения вызывают изменение активности любого из ядер миндалины, т.е. ядра миндалины полисенсорны. Реакция ядра на внешние раздражения длится, как правило, до 85 мс, т.е. значительно меньше, чем реакция на подобные раздражения новой коры. Миндалина играет важную роль в формировании эмоций. У людей и у животных эта подкорковая мозговая структура участвует в формировании как отрицательных (страх), так и положительных эмоций (удовольствие), в формировании памяти, особенно недавней и ассоциативной. Нарушения в работе миндалевидных тел вызывают у людей различные формы патологического страха, агрессии, депрессии, посттравматический шок. Миндалевидное тело богато глюкокортикоидными рецепторами и поэтому особенно чувствительно к стрессу, так же там присутствуют дельта (?) опиоидные рецепторы (DOP), ответственные за анальгезию, антидепрессантные эффекты, физическую зависимость и каппа (?) опиоидные рецепторы (KOP), вызывающие афорию, миоз, угнетение выработки АДГ. При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного мессенджера цАМФ (cAMP), а также в осуществлении регуляции ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутамат), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам. Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов и динорфинов). Кроме того, системное введение никотина индуцирует высвобождение метионин-энкефалина в дорсальных рогах спинного мозга. Таким образом, никотин оказывает острые нейрофизиологические действия, в том числе антиноцицептивный эффект, а также обладает возможностью активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси. Участие эндогенной опиоидной системы в анальгезии опосредована ?4?2 и ?7 nAchRs, в то время как активация ГГН оси опосредована ?4?2, не ?7. Это наводит исследователей на мысль о том, что эффекты никотина на эндогенные опиоидные системы опосредованы ?7, а не ?4?2. Антагонист опиоидных рецепторов налоксон (NLX) вызывает вывод никотина после его повторного введения, а NLX-индуцированный вывод никотина тормозится введением сопутствующего антагониста опиоидных рецепторов. NLX-индуцированный вывод никотина также ингибируется введением антагониста ?7, но не антагониста ?4?2. Обобщенные, эти данные свидетельствуют о том, что NLX-индуцированное обезболивание и развитие физической зависимости опосредуют эндогенные опиоидные системы, через ?7 nAchRs [20].

Глутаматные AMPA-рецепторы, а также рецепторы к окситоцину, который активирует миндалину через свои рецепторы, но сам факт активирования миндалины вызывает те же эффекты: снижает беспокойство и благоприятствует социальным взаимодействиям [21], оказывают стимулирующее действие. Интересно, что рецепторы к нейропептиду Y [22] модулируют работу ГАМК и NMDA рецепторов, что в итоге оказывает уже упомянутое стимулирующее действие. В миндалине наблюдается высокая плотность D1 рецепторов, связанных с G-белками и активирующих аденилатциклазу, они же оказывают постсинаптическое торможение, что является прекрасным «предохранителем» в связи с тем, что сверхстимуляция миндалевидного тела в условиях депрессии и хронического стресса ассоциируется с повышением тревоги и агрессии. Именно по причине формирования эмоций в ответ на введение никотина, и формирования памяти, реакций, рефлексов, миндалина играет важную роль в привыкании к никотину и опосредовании его эффектов.

Последняя из важнейших мишеней никотина в ЦНС — гипоталамус.

Гипоталамус выполняет ряд важных функций в организме человека, которые имеют непосредственное отношение к стрессу и не только: является высшим центром вегетативной нервной системы, отвечает за координацию нервной и гуморальной систем организма, управляет секрецией гормонов передней доли гипофиза, в частности, адренокортикотропного гормона, стимулирующего надпочечники, формирует эмоциональные реакции человека, регулирует интенсивность питания, сна и энергетического обмена. Таким образом, при первичном эмоциональном возбуждении, возникающем при столкновении человека со стрессором, именно гипоталамус во многом определяет характер первых нервно-гуморальных реакций.

Например, контакт с никотином активирует ПОМК-нейроны, что, согласно статье в Science, снижает аппетит посредством их активации [23]. Также ПОМК-нейроны задействованы в обезболивающих реакциях, о которых было написано выше. Помимо этого, никотин усиливает секрецию нейропептида Y [24] , однако, относительно нейропептида не все однозначно, что мы увидим ниже. Гипоталамус также экспрессирует рецепторы к лептину [25], к орексинам (OX2), и, более того, орексины он же и выделяет. Орексины (они же гипокретины 1 и 2) играют роль в регуляции аппетита, сна и привыкания к некоторым наркотическим веществам [30]. При их недостатке развивается нарколепсия и ожирение, при том, что аппетит может и падать. При избытке — наоборот, бессонница и анорексия, также их деятельность связана с процессами метаболизма (липолиз), повышения давления и даже процессами регуляции менструального цикла у женщин и регуляции экспрессии генов в клетках сертоли у мужчин. Также, по-видимому, они реагируют на уровень глюкозы в крови. Ещё интересно знать в контексте данной статьи, что регуляция сна осуществляется примерно следующим образом. В состоянии бодрствования орексинные нейроны посылают возбуждающие сигналы моноаминным нейронам, а те посылают обратно (осуществляя обратную связь) тормозящие сигналы малой мощности. Моноаминные нейроны (никотин увеличивает их активность) возбуждают таламус и кору головного мозга и, тем самым, поддерживают бодрствование. При понижении уровня возбуждающих сигналов, поступающих в орексинные нейроны из районов мозга, связанных с циркадными ритмами и балансом энергии, вентральная область покрышки (ВОП) и моноаминные нейроны тормозят орексинные нейроны — уровень моноаминов падает и организм погружается в сон. В состоянии сна происходит постоянная ингибиция орексинных нейронов центром ВОП.

Известно о взаимодействии орексинных нейронов с регионом вентральной покрышки, которое делает возможным нейронную пластичность, связанную с процессом аддикции. Активация этой системы может возобновить поведение, направленное на получение удовольствия от наркотика через долгое время после прекращения его приёма [26, 27].

Было показано, что хроническое поступление никотина увеличивает уровень орексинов, правда не очень понятно как. Авторы ограничиваются мнением, что воздействие происходит через ?4?2-зависимый механизм, что было выявлено не одним методом иммуногистохимии, и главным показателем служил уровень м-РНК субъединиц никотинового рецептора. Лично я рискну предположить, что всё это происходит благодаря банальной активации орексиновых нейронов (их, кстати, не так уж много, всего лишь несколько тысяч на мозг, однако, они имеют проекции к другим важнейшим зонам) [28].

Сведения касательно гипокретинов изложены кратко, в связи с тем, что мы тут говорим о никотине, но на самом деле тема животрепещущая — их рецепторы являются мишенью для многих фармокологических средств (антагонист суворексант — от бессонницы), причём некоторые из них в данный момент в активной разработке. Они, как правило, связаны с лечением наркотической зависимости (ОХ рецепторы являются мишенями немалого числа наркотиков), нарушений циклов сна/бодрствования и метаболических расстройств. Лечение нарколепсии осуществляется сейчас главным образом подобными препаратами, и, что не может не радовать, самим никотином [29], хотя есть и более изощренные методы типа попыток пересадки орексиновых нейронов в экспериментах над крысами… Что по поводу лептина, о котором было сказано выше: лептин является пептидным гормоном, выделяемым адипоцитами, который играет роль в развитии инсулиннезависимого диабета, стимулирует симпатическую нервную систему, что, в свою очередь, ведёт к повышению АД, увеличению ЧСС и усилению процессов термогенеза путём разобщения процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях белой жировой ткани. В результате этих процессов большое количество энергии, которое запасается в жировой ткани в виде липидов, может быть преобразовано в тепло. К тому же он имеет отношение к регуляции менструального цикла у женщин (при его недостатке прекращаются овуляции и менструации). Считается, что он действует на гипоталамус, подавляя выработку нейропептида Y, что угнетает чувство голода, но ещё примечательно, что нейропептид Y сам по себе является сложным модулятором глутаматных каналов. Никотин же усиливает выработку лептина и/или увеличивает количество его рецепторов в гипоталамусе, оказывая анорексигенный эффект [31].

Необходимо упомянуть, что поступление никотина вызывает высвобождение норадреналина из паравентрикулярного ядра гипоталамуса, кстати, то же самое в этот момент произойдёт в миндалине через потенциацию NMDA и посредством каскадов с участием окиси азота [32, 33]. Так как гипоталамус очень тесно связан с гипофизом, не будет лишней информация, что на опытах по взаимодействию гипофиза с никотином было, наконец, выяснено, что окситоцин выделяется отдельно от вазопрессина [34], и то, что конкретно никотин вызывает увеличение выделения именно последнего [35]. Эта информация была довольно важна для человечества — этим объяснились не очень понятные эффекты: внутрикаротидное или внутривенное введение никотина сопровождалось повышением давления, а интраспинальное введение малых доз сопровождалось его снижением, мы ещё вернёмся к этим эффектам в следующей части статьи.

Вкратце, что можно вынести из влияний на ЦНС: от поступления никотина мы получаем удовольствие всеми путями — угнетая центр неудовольствий или активируя то, что способно нам его доставить. Усиливаются когнитивные функции, лучше обрабатывается информация, интенсифицируются процессы памяти.

Помимо эффектов, упомянутых в предыдущей части, никотин активирует симпатическую систему, и тут, в общем-то, всё предсказуемо: повышается АД, увеличивается ЧСС, повышается мобильность и тревожность за счет выработки глюкокортикоидов надпочечниками. Между тем, глюкокортикоиды обладают свойством регулировать воспаление и иммунный ответ — усиливают нейтрофилопоэз и повышают содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови. Они также усиливают ответ нейтрофильного ростка костного мозга на ростовые факторы G-CSF и GM-CSF и на интерлейкины, уменьшают повреждающее действие лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей на костный мозг и степень вызываемой этими воздействиями нейтропении. Благодаря этому эффекту глюкокортикоиды широко применяются в медицине при нейтропениях, вызванных химиотерапией и радиотерапией, и при лейкозах и лимфопролиферативных заболеваниях. Однако это ещё не всё: ацетилхолин является в симпатической системе преганглионарным медиатором, ведя за собой высвобождение адреналина, и тогда уже он вызывает симпатические эффекты. Они тормозят активность различных разрушающих ткани ферментов — протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазу А2 и другие, тормозят синтез простагландинов, кининов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты. Они также понижают проницаемость тканевых барьеров и стенок сосудов, тормозят экссудацию в очаг воспаления жидкости и белка, миграцию лейкоцитов в очаг (хемотаксис) и пролиферацию соединительной ткани в очаге, стабилизируют клеточные мембраны, тормозят перекисное окисление липидов, образование в очаге воспаления свободных радикалов и многие другие процессы, играющие роль в осуществлении воспаления. Один из механизмов такого действия связан с индуцированием выделения белков, ингибирующих фосфолипазу A2 и известных под общим названием «липокортины». Эти белки, как предполагается, контролируют биосинтез таких сильнодействующих медиаторов воспаления, как простагландины и лейкотриены, путём торможения высвобождения их общего предшественника — арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота выделяется из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы A2. Так что они делают — повышают или понижают иммунитет? Конкретного ответа мы никогда не узнаем: эффекты глюкокортикоидов на иммунную систему неоднозначны. Проявление иммуностимулирующего или иммуносупрессивного эффекта зависит от концентрации глюкокортикоидного гормона в крови. Дело в том, что субпопуляция T-супрессоров значительно более чувствительна к угнетающему воздействию низких концентраций глюкокортикоидов, чем субпопуляции T-хелперов и T-киллеров, а также B-клетки. Таким образом, в сравнительно низких концентрациях глюкокортикоиды оказывают скорее иммуностимулирующее действие, сдвигая соотношение T-хелпер/Т-супрессор в сторону преобладания Т-хелперной активности. В более высоких концентрациях глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, причём интенсивность иммуносупрессии прямо пропорциональна концентрации в крови и растёт практически линейно вплоть до уровней, в 100 раз превышающих физиологические.

В парасимпатической системе же он является постанглионарным медиатором, таким образом активируя и парасимпатику, так что, все не так просто, как кажется.

Предугадывая некоторые вопросы, попробую заранее на них ответить. По поводу той части, где рассматривались влияние никотина на самок и связь с менструальным циклом: да, у овулирующих самок влияние никотина снижается, а прогестерон его положительно модулирует, отсюда повышается уровень тревожности. Но дело в том, что у самок, по сравнению с самцами, в принципе симпатическая система работает интенсивнее в фоновом режиме, поэтому кому в этом плане хуже — можно только предполагать. Женщины приспособлены к постоянной тревоге, так что возможно, им это повышение аукается меньше. По поводу мужских дел — никотин (и его метаболит котинин) оказывают токсическое влияние на семенники, угнетая продукцию тестостерона [37]. Вероятно, как раз из-за этого и считается, что курение вызывает импотенцию. Действительно, либидо угнетается, но не стоит забывать о том, что никотин является не единственным фактором, способным оказывать влияние на гормональный фон и кровоснабжение половой системы в целом. Хотя, в другой работе [38], даже при введении довольно высоких доз никотина не было отмечено изменений уровня тестостерона в крови, а вот уровень лютеинизирующего гормона был повышен. Так что, хоть клетки Лейдига и угнетаются никотином, но в то же время активируется гипофиз, компенсирующий эти потери. У женщин же повышение лютропина инициирует овуляцию, поэтому, если женщина собралась рожать — к вопросу о том, чтобы бросить курить стоит подойти более чем ответственно с точки зрения эндокринологии — без стимула лютропина может начать вырабатываться недостаточно.

По поводу вазопрессина, тут всё очень тесно связано с симпатической нервной системой. По её милости он выделяется, и эффекты оказывает аналогичные: улучшая реабсорбцию мочи, вазопресин сокращает выход натрия и воды из организма, разбавляя плазму и повышая давление, в том числе и путём сужения сосудов, хотя сосудодвигательная роль его совсем невелика (напрямую), по всей видимости, он действует опосредованно, повышая чувствительность к катехоламинам, которые в условиях стресса сделают своё дело. Вазопрессин химически весьма сходен с окситоцином, поэтому может связываться с рецепторами к окситоцину и через них оказывать утеротоническое и окситоцическое (стимуляция тонуса и сокращения матки) действие. Однако, его аффинность к OT-рецепторам невелика, поэтому при физиологических концентрациях утеротонический и окситоцический эффекты у вазопрессина гораздо слабее, чем у окситоцина [39]. К тому же (как пропустить сердечно-сосудистые заболевания, в развитии которых все кому не лень обвиняют никотин), рецепторы к вазопрессину присутствуют не только в почках и сосудах, но ещё и в печени, которая, помимо прочего, занимается выработкой фактора Виллебранда и чувствительна к уровню плазмина. Так как вазопрессин предназначен для остановок кровотечений и компенсации других шоковых мероприятий, печень начинает усиленно вырабатывать агреганты. Вкупе с гипертензией получаем высокий риск тромбоза, ничего не попишешь. Но для таких уровней вазопрессина и риска, в целом, необходимо курить как паровоз, либо иметь сопутствующие проблемы, которые завяжут порочный круг. В результате пониженной секреции вазопрессина может развиться несахарный диабет, хотя сам никотин вызывает уменьшение чувствительности мышц к инсулину [40], прямых доказательств зависимости диабета от поступления именно никотина, хотя курящих среди диабетиков много, пока что нет.

Насчет курения во время беременности — так ли это опасно? Конечно, возможные риски для плода несколько повышаются, ведь никотин достаточно свободно проходит сквозь плацентарный барьер. В этой статье я рассматриваю исключительно влияние никотина, поэтому оставим разговоры о гипоксии, да и возникает она у курящих матерей едва ли чаще, чем у некурящих, по причине проникновения через плаценту также монооксида углерода, нитрозаминов и некоторых других соединений, о которых поговорим как-нибудь в другой раз. К тому же, никотин очень хорошо проникает в грудное молоко, причём настолько, что в молоке его содержание может быть в 2 — 3 раза больше, чем в крови матери [41]. Также стоит упомянуть о том, что раз никотин имеет то или иное вазоконстрикторное действие, некоторые проблемы могут быть непосредственно связаны с недостаточным кровоснабжением плода. Имеется зависимость между тем, курила ли мать во время беременности и тем, что в среднем после 9 лет у ребёнка может развиться ожирение. Неизвестно, связано ли это именно с действием никотина на развивающийся гипоталамус и, как следствие, отсюда нарушения эндокринной системы, но пока эта гипотеза является наиболее распространённой [41]. Подтвержденным примером эндокринологического действия конкретно никотина (во всех представленных опытах, беременным/лакирующим самкам вводят соли никотина различными путями) на плод может служить то, что он вызывает нарушения активности паратиреиоидных клеток плода совместно с увеличением активности тиреоидных [46], что, вкупе с активацией симпатики как матери, так и плода, может объяснить то, что дети матерей, принимающих никотин, часто бывают гиперреактивными, капризными и раздражительными. Это влияние сохраняется очевидным в течение первого месяца жизни у крыс, однако дальнейшие исследования не проводились. В связи с гиперактивацией в нежном возрасте возникают иные проблемы: ингибируется активность нейрональных промоторных функций, возникает чрезмерный плач вперемешку с апатией и вялостью, бледность, в тяжелых случаях депривацию сна и отсроченные проблемы с памятью и обучением [41] (как и гиперактивность [51], астму у детей также причисляют к числу заболеваний, вызванных никотином [49], однако, она также возникает у младенцев матерей, испытывавших стресс во время беременности [50]). Также никотин вызывает увеличение числа дофаминергических нейронов и рецепторов к дофамину уже внутриутробно, что в отношении плода не назвать положительной стороной вопроса: после рождения рано или поздно (в период или после прекращения кормления материнским молоком, при сохранении потребления матерью никотина) поступление его прекратится, сократится количество дофамина и всем хорошо от этого никому не будет [42]. У подверженных поступлению никотина матерей рождаются дети с уменьшенной в той или иной мере массой тела, но это не так интересно, как то, что у них повышено содержание TGF-? и оксида азота — маркёров воспаления [43]. Оксид азота, предположительно, высвобождается по механизму, рассмотренному в статье [32] . Также к отсроченным последствиям можно отнести то, что у потомства «никотинщиков» с более высокой вероятностью сформируется гипертензивный фенотип: пренатальная подверженность никотину активирует механизм метилированиея ДНК, что регулирует экспрессию генов рецептора к ангиотензину-II (AT-1aR, но не AT-1bR) [44]. Последнее, что стоит сказать о материнстве — курение матери является важным фактором того, что ребёнок, повзрослев, начнёт курить. Есть мнение, что даже младенцам такой выборки нравится запах табачного дыма.

Эти процессы относятся к процессу именно курения, сам же никотин в этом не виноват. Однако, раз речь зашла, разберемся в вопросе: да, оксидативный стресс есть — в сигаретном дыме присутствуют монооксиды азота и углерода, а также масса других веществ (вот среди них как раз есть персонажи реестра канцерогенов), вплоть до смол, которые просто не дают нормально проходить газообмену в легких. Конкретно же апоптоз возникает вследствие активации каспазы-3 активными формами кислорода, кстати, этот каскад успешно блокируется аскорбиновой кислотой [45]. Сам же никотин не состоит в списке канцерогенных веществ, и апоптоз он мало того, что не вызывает, он его ещё и предотвращает. Он вообще оказывает больше цитопротекторное действие, особенно на нейроны. Курение само по себе является этаким иммунносупрессорным фактором, и, угнетая иммунный ответ, повышает вероятность развития различных опухолей [47]. Никотин же ему в этом… Помогает. Оказывая цитопротекторный эффект, он защищает раковые клетки от гибели, а если опухоль уже образовалась — даже потенциирует ангиогенез. Протекторный эффект никотин оказывает на всех клеточных и субклеточный уровнях, к примеру, один из механизмов предотвращения апоптоза — проникновение никотина внутрь клетки, связывание с мембраной митохондрий и блокировка образования в ней пор, что запускало бы апоптоз!

Всеми излюбленная тема о раке легких: да, да, да — высокий риск, но это благодаря тому, что смолы оседают на стенках бронхов, альвеол, затрудняется газообмен — и только тогда клетки начинают пролиферировать. Более того, имеется исследование, показывающее, что если человек продолжает курить во время химиотерапии/радиотерапии, эффективность лечения заметно снижается в силу индуцированной никотином устойчивости [47]. Всем, наверняка, очень интересно про опухоли, но я даже не буду заводить отдельный абзац: подавляя иммунитет, никотин и другие продукты сгорания табака повышают риск разрастания и так всегда имеющихся раковых клеток, где бы они ни находились. К тому же, опухолевые клетки живут преимущественно гликолизом, поэтому вазоконстрикция вызывает гипоксию органа, нарушение его функций, в то время как раковые клетки там процветают. Самое частое онкологическое заболевание у курильщиков — рак легких, ведь именно там оседают основные продукты сгорания, помимо никотина. В доказательство — вот наиболее полный список продуктов сгорания сигареты помимо никотина той или иной степени опасности [48] .

Помимо прочего, большой интерес представляет воздействие никотина на иммунитет. Можно встретить различные утверждения на этот счет, в которых легко запутаться. Попробуем разобраться: никотин снижает системный иммунитет, но поднимает локальный — например, никотин применяют при болезни Крона, то есть колита, вызванного токсином Clostridium Difficile (но не от илеита), поднимая уровень IL-4, субстанции Р и других провоспалительных пептидов [52]. А вот при ожогах он уменьшает количество провоспалительных цитокинов, которые при термических травмах образуются в излишке (имеются в виду контрольные группы, имевшие ожоги не менее 30% поверхности тела, чтобы провоспалительная реакция имела системный характер) [53]. В развитии сепсиса важнейшую роль играют Toll-like рецепторы, путем интраперитонеального введения никотина (400 ?g/kg) было выяснено, что он ингибирует данные рецепторы через ?7nAchR посредством активации фосфоинозитид-3 киназы, хотя хорошо это или плохо в условиях заражения,  вопрос спорный [54]. Посредством тех же ?7nAchR, как ни удивительно, он облегчает течение ожирения. Как ни пародоксально, среди диабетиков много курящих, и, как мы уже знаем, никотин уменьшает чувствительность к инсулину, но… ожирение характеризуется хроническим воспалительным процессом в подкожной жировой клетчатке, которое никотин также облегчает. К тому же, у курящих диабетиков/страдающих ожирением людей реже встречается язвенный колит, который тоже появляется в результате локального воспаления [55]. Тем же противовоспалительным путем, через ?7nAchR он защищает почки от ишемии, уменьшая количество фактора некроза опухоли альфа, различных хемокинов, а также предотвращая инфильтрацию нейтрофилами [56]. Несмотря на это, вопрос о рождении детей с повышенным содержанием маркеров воспаления остается открытым.

Что касается генетики. Современные данные[60] свидетельствуют о том, что никотин может регулировать экспрессию генов/белков, участвующих в различных функциях, таких как ERK1/2, CREB и C-FOS, а также модулируют некоторые биохимические пути, для примера — с митоген-активируемой протеинкиназой А (МАРК), сигнализацией фосфатидилинозитолфосфатазы, сигнального фактора роста, и убиквитин-протеасомных путей. Три гена, связанные с никотиновой зависимостью — эстроген рецептор 1 (ESR1), аррестин бета 1 (ARRB1) и ARRB2. ESR1, в качестве специфического ядерного рецептора половых гормонов, широко распространён в дофаминергических нейронах среднего мозга и способен модулировать высвобождение нейромедиаторов системы вознаграждения мозга [61]. К тому же, ESR1 также играет важную роль в процессе апоптоза. ARRB1 и ARRB2 повсеместно используются как строительные белки. Они могут регулировать несколько внутриклеточных сигнальных белков, участвующих в пролиферации и дифференцировки клеток и играют важную роль в митогенной и антиапоптической функции никотина [62]. На крысах же проводились опыты по подвержению потреблению никотина, а затем прекращению его поступления (3.2 мг/кг/день, 14 дней): интактные самки проявляли увеличение тревоги и экспрессии генов CRF, UCN и DRD1. Во время получения никотина, интактные самки демонстрировали уменьшение CRF-R1, CRF-R2, Drd3, экспрессию генов Esr2 и увеличение CRF-BP. Эта картина результатов отсутствовала у самок с овариоэктомией. Локализация этих процессов — прилежащее ядро. Другими словами, при прекращении поступления никотина, в прилежащем ядре активировались гены, ассоциированные со стрессом [63]. Ещё отношение к никотину довольно весомо определяется однонуклеотидным полиморфизмом в гене rs16969968, гене, кодирующем ?5 субъединицу ацетилхолинового рецептора. Исследуемых просили курить обычные сигареты, содержащие никотин (0.60?mg) и плацебо (<0.05?mg) Гомозиготы по анализируемому аллелю (G: G), показывали значительно уменьшенный объем затяжки, в то время как носители полиморфных аллелей (A: G или A: A) вдыхали эквивалентный объем как сигарет — плацебо, так и настоящих. Полученные данные свидетельствуют о том, что объем затяжки может быть более мощным объективным фенотипическим критерием, чем число сигарет в день [64].

В сухом остатке мы имеем то, что никотин не так уж и плох, как о нем говорят. Оказывая ацетилхолиноподобное действие, он действует на мозг, активируя важнейшие его участки, усиливая когнитивные функции и оказывая влияние на гормональный фон. Более того, он имеет еще и клиническое значение при терапии заболеваний, связанных с затронутыми областями и структурами мозга — при лечении заболеваний, опосредованных нарушениями сна и бодрствования, регуляцией метаболизма, а также имеет значение в профилактике нейродегенеративных заболеваний и регуляции иммунитета.

В настоящее время ведется активная научная дискуссия по поводу является ли никотин канцерогеном или нет (о прямых связях с онкогенезом вы можете почитать здесь), однако в список канцерогенов он пока не включен. Интересной особенностью является то, что никотин не вызывает апоптоза, а даже наоборот предотвращает его путем сложных внутриклеточных каскадов.

Тем не менее, нельзя забывать о том, что в настоящий момент слово “курение” попросту отождествляют с никотином, что в корне неверно, хотя это и основной его путь поступления в организм человека. Продуктов сгорания сигареты гораздо больше, и никотин из них — наиболее безобидный. Так что многие плевки в сторону алкалоида, который является ядом разве что только для насекомых — несправедливы. Значение его гораздо шире, и не только негативное, что подтверждается многочисленными исследованиями, а с ними не поспоришь. Поэтому, возможно, кому-то придется пересмотреть свои устоявшиеся взгляды, хотя нельзя забывать о том, что в наш век жить стереотипами уже не оправдано.

Авторы: Дарья Тюльганова, Шамсудин Насаев

Изображения: Дарья Тюльганова, Шамсудин Насаев

Редакция: Николай Лисицкий, Deepest Depthts, Бровламих Мантис, Юля Белова, Дарья Тюльганова, Станислав Груздев, Шамсудин Насаев, Елена Лисицына

[1]Andon Nicholas Placzek, Tao A Zhang, and John Anthony Dani: Nicotinic mechanisms influencing synaptic plasticity in the hippocampus.

[2] Theodore W Berger, Robert E Hampson, Dong Song, Anushka Goonawardena, Vasilis Z Marmarelis and Sam A Deadwyler:A cortical neural prosthesis for restoring and enhancing memory.

[3] The modulation of nicotinic acetylcholine receptors on the neuronal network oscillations in rat hippocampal CA3 area. Wang , Wang, Wang , Wang , Henderson , Wang , Zhang, Son, Lu C.

[4] Mander BA, Rao V, Lu B et al. Prefrontal atrophy, disrupted NREM slow waves and impaired hippocampal — dependent memory in aging // Nature Neuroscience 16 (3). — 2013. — С. 357–364.

[5] http://www.drugandalcoholdependence.com/article/S0376 — 8716(12)00151 — 2/abstract .

[6]Nicotine potentiation of excitatory inputs to VTA dopamine neurons. Danyan Mao, Keith Gallagher, Daniel S. McGehee [7] Molecules and circuits involved in nicotine addiction: the many faces of smoking. M. R. Picciotto* and Y. S. Mineur

[8] Nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic cholinergic mechanisms of the central nervous system. Dani JA, Bertrand D Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007; 47():699 — 729. [9] Nicotinic mechanisms influencing synaptic plasticity in the hippocampus Andon Nicholas Placzek, 1 Tao A Zhang, and John Anthony Dani

[10] Kenney JW, Gould TJ. Modulation of hippocampus — dependent learning and synaptic plasticity by nicotine

[11] Fujii S, Ji Z, Morita N, Sumikawa K. Acute and chronic nicotine exposure differentially facilitate the induction of LTP. Brain Research.

[12] Dopamine D3 Receptors Inhibit Hippocampal Gamma Oscillations by Disturbing CA3 Pyramidal Cell Firing Synchrony Cl?ment E. Lemercier, Steffen B. Schulz, Karin E. Heidmann, Richard Kov?cs, and Zoltan Gerevich

[13] TRIPATHI H.L., VOCCI F.J., BRASE D.A., DEWEY W.L. Effects of cannabinoids on levels of acetylcholine and choline and on turnover rate of acetylcholine in various regions of the mouse brain. Alcohol Drug Res. 1987;7:525–532

[14] Nicotinic ?7 receptor activation selectively potentiates the function of NMDA receptors in glutamatergic terminals of the nucleus accumbens. Zappettini S, Grilli M, Olivero G, Chen J, Padolecchia C, Pittaluga A, Tom? AR, Cunha RA, Marchi M.

[15] Nicotine withdrawal increases stress — associated genes in the nucleus accumbens of female rats in a hormone — dependent manner. Torres OV, Pipkin JA, Ferree P, Carcoba LM, O’Dell LE.

[16] Progesterone modulation of ?5 nAchR subunits influences anxiety — related behavior during estrus cycle

David Gangitano, Ramiro Salas, […], and Mariella De Biasi [17] PHARMACOGENETICS OF NICOTINE ADDICTION: ROLE OF DOPAMINE Aryeh I. Herman, Psy.D., M.S., Elise E. DeVito, Ph.D., Kevin P. Jensen, Ph.D., and Mehmet Sofuoglu, M.D., Ph.D.

[18] Goldman — Rakic PS The prefrontal landscape: implications of functional architecture for understanding human mentation and the central executive // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 351 (1346). — 1996. — С. 1445–1453.

[19] Dopamine D4 Receptors Regulate AMPA Receptor Trafficking and Glutamatergic Transmission in GABAergic Interneurons of Prefrontal CortexEunice Y. Yuen and Zhen Yan [20] Nicotine effects and the endogenous opioid system.Kishioka S, Kiguchi N, Kobayashi Y, Saika F.

[21] Oxytocin reduces amygdala activity, increases social interactions, and reduces anxiety — like behavior irrespective of NMDAR antagonism. Sobota R, Mihara T, Forrest A, Featherstone RE, Siegel SJ.

[22] NPY Y1 receptors differentially modulate GABAA and NMDA receptors via divergent signal — transduction pathways to reduce excitability of amygdala neurons.Molosh AI, Sajdyk TJ, Truitt WA, Zhu W, Oxford GS, Shekhar A.

[23] Nicotine Decreases Food Intake Through Activation of POMC Neurons. Yann S. Mineur1, Alfonso Abizaid, Yan Rao, Ramiro Salas, Ralph J. DiLeone1, Daniela G?ndisch5, Sabrina Diano, Mariella De Biasi, Tamas L. Horvath, Xiao — Bing Gao, Marina R. Picciotto.

[24] Nicotine, Food Intake, and Activation of POMC Neurons. Marina R Picciotto, Yann S Mineu

[25] Leptin receptor signaling in the hypothalamus regulates hepatic autonomic nerve activity via phosphatidylinositol 3 — kinase and AMP — activated protein kinase. Tanida M, Yamamoto N, Morgan DA, Kurata Y, Shibamoto T, Rahmouni K

[26] Kousaku Ohno and Takeshi Sakurai, Orexin neuronal circuitry: Role in the regulation of sleep and wakefulness, Frontiers in Neuroendocrinology, Т. 29, № 1, янв. 2008, С. 70—87.

[27] T. Sakurai, Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology, Regulatory peptides, 126 (2005), C. 3—10.

[28] Activation of orexin/hypocretin projections to basal forebrain and paraventricular thalamus by acute nicotine.

Ravi K. Pasumarthi and Jim Fadel

[29] Browman CP, Gujavarty KS, Mitler MM. Tobacco use by narcoleptics and daytime sleep tendency.

[30] A role for hypocretin/orexin receptor — 1 in cue — induced reinstatement of nicotine — seeking behavior. Plaza — Zabala A, Flores ?, Mart?n — Garc?a E, Saravia R, Maldonado R, Berrendero F.

[31] Collier, G.R. Is leptin sensitivity the link between smoking cessation and weight gain. Int J Ob. 21:50.

[32] Nicotine — induced norepinephrine release in hypothalamic paraventricular nucleus and amygdala is mediated by N — methyl — D — aspartate receptors and nitric oxide in the nucleus tractus solitarius. Zhao R1, Chen H, Sharp BM.,

[33] Synaptic potentials mediated by alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors in supraoptic nucleus.. Hatton GI1, Yang QZ [34] The release of vasopressin by nicotine: further studies on its site of action.. Castro de Souza E, Rocha E Silva M Jr

[35] Angiotensin AT1 and AT2 receptor antagonists modulate nicotine — evoked [?H]dopamine and [?H]norepinephrine release. Narayanaswami V1, Somkuwar SS, Horton DB, Cassis LA, Dwoskin LP.

[36] http://medach.pro/neuroscience/neyrobiologiya/glutamate/

[37] Aydos K, et al. «Nicotine toxicity to the ultrastructure of the testis in rats.» BJU Int. (2001)

[38] Effects of intravenous cocaine and cigarette smoking on luteinizing hormone, testosterone, and prolactin in men. Mendelson JH1, Sholar MB, Mutschler NH, Jaszyna — Gasior M, Goletiani NV, Siegel AJ, Mello NK.

[39] Leonie Welberg. Neuropeptides: Vasopressin: not just for males (англ.). Nature Reviews Neuroscience. Nature (December 2008).

[40] Tzatsos A. «Raptor binds the SAIN (Shc and IRS — 1 NPXY binding) domain of insulin receptor substrate — 1 (IRS — 1) and regulates the phosphorylation of IRS — 1 at Ser — 636/639 by mTOR.» J Biol Chem. (2009)

[41] Short and long term health effects of prenatal tobacco smoking during pregnancy and lactation:a descriptive review. G.Banderali, A.Martelli, E.Verduci

[42] Nicotine exposure increases the complexity of dopamine neurones in the parainterfascicular nucleus (PIF) sub — regoion of VTA Die Zhang, Andrei Dragomir, Metin Akay.

[43] Prenatal exposure to nicotine in pregnant rat increases inflammatory marker in newborn rat. Mohzenzadeh Y, Rahmani A, Cheraghi J, Pyrani M, Asagollahi K.

[44] Perinatal nicotine exposure increases angiotensin II receptor — mediated vascular contractility in adult offspring. Xiao D, Huang X, Zhang L, Dasgupta C.

[45] Effects of cigarette smoke condencate on oxidative stress, apoptotic cell death, and HIV replication in. Human monocite cells. Anusha Ande, Santosh Kumar.

[46] Effect of maternal nicotine/thiocyanate exposure during gestational period upon pituitary, thyroid and parathyroid function/morphology of 1 — month — old rat offspring. Abdelhafez AM, Eltony SA, Abdelhameed SY,

[47] Nicotine — induced resistance of non — small cell lung cancer to treatment — possible mechanisms. Piotr Potemsky et al.

[48] Talhout R, Schulz T, Florek E, van Benthem J, Wester P, Opperhuizen A. Hazardous compounds in tobacco smoke. Int J Environ Res Public Health. 2011;8:613–628.я [49]Perinatal nicotine — induced transgenerational asthma. Rehan VK, Liu J, Sakurai R, Torday JS.

[50] Prenatal maternal psychosocial stress and risk of asthma and allergy in their offspring: protocol for a systematic review and meta — analysis. Flanigan C, Sheikh A, Nwaru BI

[51] Prenatal stress — induced increases in placental inflammation and offspring hyperactivity are male — specific and ameliorated by maternal antiinflammatory treatment.. Bronson SL, Bale TL.

[52] Nicotine Inhibits Clostridium difficile Toxin A — Induced Colitis but Not Ileitis in Rats. Vigna SR1.

[53] Inflammatory response to burn trauma: nicotine attenuates proinflammatory cytokine levels. Claassen L1, Papst S2, Reimers K3, Stukenborg — Colsman C1, Steinstraesser L4, Vogt PM3, Kraft T5, Niederbichler AD6.

[54]Stimulation of the ?7 nicotinic acetylcholine receptor protects against sepsis by inhibiting Toll — like receptor via phosphoinositide 3 — kinase activation. Kim TH1, Kim SJ, Lee SM.

[55] Anti — inflammatory effects of nicotine in obesity and ulcerative colitis. Lakhan SE1, Kirchgessner A

[56] Nicotine protects kidney from renal ischemia/reperfusion injury through the cholinergic anti — inflammatory pathway. Sadis C1, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F, Loi P, Diallo B, Barvais L, Goldman M, Florquin S, Le Moine A.

[57] A Systematic Analysis of Candidate Genes Associated with Nicotine Addiction/ Meng Liu, Xia Li, Rui Fan, Xinhua Liu, and Ju Wang

[58] Modulation of hippocampus — dependent learning and synaptic plasticity by nicotine. Kenney JW, Gould TJ Mol Neurobiol. 2008 Aug; 38(1):101 — 21.

[59] The role of acetylcholine in learning and memory. Hasselmo ME Curr Opin Neurobiol. 2006 Dec; 16(6):710 — 5.

[60] In vivo nicotine treatment regulates mesocorticolimbic CREB and ERK signaling in C57Bl/6J mice.Brunzell DH, Russell DS, Picciotto MR. J Neurochem. 2003 Mar; 84(6):1431 — 41.

[61] Genes and cigarette smoking. Munaf? MR, Johnstone EC. Addiction. 2008 Jun; 103(6):893 — 904.

[62] ARRB1 — mediated regulation of E2F target genes in nicotine — induced growth of lung tumors. Dasgupta P, Rizwani W, Pillai S, Davis R, Banerjee S, Hug K, Lloyd M, Coppola D, Haura E, Chellappan SP J Natl Cancer Inst. 2011 Feb 16; 103(4):317 — 33.

[63] Nicotine withdrawal increases stress — associated genes in the nucleus accumbens of female rats in a hormone — dependent manner. Torres OV1, Pipkin JA1, Ferree P1, Carcoba LM1, O’Dell LE2.

[64] Variation in the ? 5 nicotinic acetylcholine receptor subunit gene predicts cigarette smoking intensity as a function of nicotine content. Macqueen DA1, Heckman BW1, Blank MD1, Janse Van Rensburg K1, Park JY1, Drobes DJ1, Evans DE1.

[65] Brain monoamine oxidase A inhibition in cigarette smokers. Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Pappas N, Logan J, Shea C, Alexoff D, MacGregor RR, Schlyer DJ, Zezulkova I, Wolf AP.

[66] Nicotine shifts the temporal activation of hippocampal protein kinase A and extracellular signal-regulated kinase 1/2 to enhance long-term, but not short-term, hippocampus-dependent memory. Gould TJ, Wilkinson DS, Yildirim , Poole RL, Leach PT, Simmons SJ.