Клеточный цикл

Клеточный цикл

От того, насколько своевременно и точно делятся клетки, зависит адекватная работа ткани, органа и всего организма. При нарушениях этого процесса возникают опухоли, аутоиммунные заболевания и иммунодефициты, дефекты регенерации тканей. Жизнь клетки представляет собой цикл, по которому так или иначе суждено пройти каждой, поэтому пришла пора осветить этот вопрос подробно. Бесспорно, людей, связанных с медициной, интересуют больше вопросы регуляции деления, но для начала вспомним об основах.

Клеточный цикл выглядит следующим образом (рис.1). Непосредственно на деление (в нашем случае митоз) приходится меньшая часть времени, а большую часть занимает интерфаза, промежуток между делениями, во время которой клетка восстанавливается и готовится к следующему митозу... Или же не готовится: полностью дифференцированные клетки после последнего в своей жизни деления попадают в стадию G0, где и выполняют свои специфические функции. Надо сказать, для некоторых клеток это — еще не конец, и под действием каких-то внешних стимулов они могут вновь вернуться к делению, но, например, нейроны из этой стадии уже не выходят совсем.

Независимо от того, что делала клетка до интерфазы, чтобы перейти к делению, она должна пройти все ее периоды, т.е. G1, S и G2. Названия даны не случайно: в G- клетка растет, а в S -синтезирует ДНК, так, что общее количество ДНК удваивается. Забегая вперед, скажем, что переходы от одного этапа к другому управляются несколькими киназами, о чем мы скажем подробно позднее. Каждый этап проверяется — существуют "точки рестрикции", где деление останавливается, если результат конкретного периода не удовлетворяет требованиям. Итак, в G1, сразу после митоза (или G0) клетка восстанавливает объем и массу и готовится к репликации, именно в этот период инициируется дупликация центриолей, которая сама, правда, случится позднее — в S-фазу. Если в среде присутствуют факторы роста, нет повреждений в ДНК, то клетка переходит в S-период, в который происходит репликация ДНК и дупликация центриолей. Что важно, клетка жестко следит за тем, чтоб дупликация центриолей произошла только один раз. Итак, если всё в порядке, ДНК реплицировалась удачно, то наступает G2-период, финишная прямая. Во время него опять проверяется качество ДНК, клетка увеличивает свою массу. И при условии, что все внешние и внутренние факторы способствуют переходу G2/M, наступает митоз.

Для того, чтобы две дочерние клетки поровну получили генетический материал, организация процесса деления должна быть удобной и четкой. Хромосомы вне деления находятся в деконденсированном виде, т.е. представляют собой чрезвычайно длинные нити, рассредоточенные по всему ядру. Естественно, удобно разделить ДНК у каждой из них поровну просто не получится, поэтому первым делом хромосомы спирализуются и приобретают характерный вид (рис.2), в это же время образуются абсолютно необходимые для деления органеллы — центросомы. Затем происходит разрушение ядерной оболочки, что знаменует начало следующей по списку стадии, прометафазы. Микротрубочки, растущие из центросом, соединяются с хромосомами, образуется веретено деления (рис.3) и какое-то время совершается серия сложных движений, названных конгрессией — прикрепленные к микротрубочкам хромосомы движутся от и к полюсам, до тех пор, пока не выстроятся ровно на экваторе клетки, образуя метафазную пластинку. Когда все хромосомы примут это положение, начнется метафаза. Непосредственно в нее ничего не происходит, клетке нужна пауза, чтобы проверить, все ли хромосомы правильно прикрепились, читай чтобы каждый кинетохор был прикреплен к микротрубочкам своего полюса, а затем начинается анафаза.

Прежде чем идти дальше, поговорим о веретене деления. По сути, это уникальная структура, существующая только во время деления клетки, совершенно необходимая как для разделения хромосом, так и для разделения цитоплазмы дочерних клеток. Состоит она из центросом, состоящих из двух центриолей каждая, располагающихся в норме у человека на двух противоположных полюсах, микротрубочек, растущих от них в направлении к центру клетки — к хромосомам, астральных микротрубочек, идущих от центросом во всех направлениях, но не к хромосомам, белковых моторов, а также из самих хромосом.

В делении задействован особый участок хромосомы — центромера, представляющая из себя комплекс из ДНК и хроматина, к которой прикрепляется кинетохор, сложная структура, служащая для связывания с микротрубочкам веретена (рис. 4). Центромера состоит из специфических участков, названных CEN, и с ними связываются соответствующие белки, CENP. Последние остаются с хромосомами до самого конца, но есть ещё и "хромосомные пассажиры", меняющие свою локализацию в ходе деления, к ним относят в первую очередь некоторые киназы. Кинетохоров у каждой хромосомы два, и они находятся на противоположных сторонах центромеры, повернуты друг от друга, и основная их функция — захват и стабилизация микротрубочек. Первое осуществляет наружная часть кинетохора, корона, имеющая вид щупалец, а второе — наружная пластинка.

Итак, как только ядро разрушилось, хромосомы вырываются на волю и норовят рассредоточиться по всей цитоплазме. В это же время центросомы начинают во всех направлениях сразу активно синтезировать микротрубочки, чтобы точно не промахнуться. Если микротрубочка не нашла свой кинетохор, она диссоциирует, если же нашла, то последний захватывает ее, и начинает перемещаться в направлении полюса, попутно связывая и другие, в результате чего образуется нить кинетохора. В какой-то момент кинетохор противоположной стороны также связывает какую-нибудь микротрубочку. А как же в итоге хромосомы выстраиваются точно на экваторе, если у одного кинетохора уже образовался целый пучок, а к другому присоединена какая-то жалкая пара микротрубочек? А хороший вопрос. Движение хромосом, вообще, очень сложный процесс, и даже на данный момент неизвестно точно, как это происходит, но есть несколько теорий, а также свеженькая (2017 года) статья, авторы которой предлагают объединить оба главных предположения в одно: гипотезу Остергрена, что кинетохор находится на конце микротрубочки, а моторы на полюсах подтягивают ее к себе, причем усилие прямо пропорционально длине микротрубочки — таким образом хромосомы стремятся к экватору, где будет наблюдаться равновесие сил; и модель "пакман", в которой основное усилие создают моторы на кинетохорах, а концы микротрубочек, связанные с ними, диссоциируют, т.е. кинетохор как бы "поедает" кинетохорную нить. Также в движении участвуют моторные белки, хромокинезины, находящиеся на плечах хромосом, а также отталкивающая сила микротрубочек, неприкреплённых к кинетохорам (таким образом, при движении хромосомы к полюсу, её плечи будут отталкиваться растущими навстречу микротрубочками). В принципе. найдено более ста белков, участвующих в конгрессии хромосом, но точная функция установлена лишь для немногих. Обзор в прикреплённом документе.

Когда все хромосомы выстроились на экваторе клетки, белки-пассажиры, (об анафазном промотором комплексе скажем в следующий раз), проверяют, достаточно ли микротрубочек прикрепилось к каждому кинетохору. И до тех пор, пока "достаточно" не станет, анафаза не не начнётся.

Анафазу условно делят на анафазу А и анафазу В. Но это не стадии этапа митоза, а скорее процессы, происходящие в неё. В анафазу А расходятся к полюсам хромосомы, в анафазу В — сами полюса. Но процессы эти идут практически одновременно. Первым делом хромосомы разделяются на две хроматиды, как раз в области центромеры, таким образом, что каждая хроматида обладает одним кинетохором. Те же силы, что управляют движением хромосом во время прометафазы, управляют движением и во время анафазы, но теперь ничто не мешает хроматиде спокойно двигаться к полюсу. В этом также участвуют многочисленные моторы, располагающиеся между микротрубочками, связанными с кинетохорами, между ними и микротрубочками, с ними не связанными, моторы полюсов.

Во время анафазы В моторы, находящиеся на закрепленных у цитолеммы концах астральных микротрубочек, притягивают полюс к себе, а кинезиноподобные белки вроде Eg5, соединяясь с микротрубочками, идущими от противоположных полюсов, отталкивают микротрубочки от центра, и, таким образом, расходятся и сами полюса. В анафазу происходит и образование толстого пучка микротрубочек между расходящимися хромосомами, который после получит название остаточного тельца.

И затем наступает телофаза, в которую образуются две дочерние клетки. Процесс непосредственного разделения цитоплазмы на две части носит названия цитокинеза и является завершающим этапом митоза. Для него необходимо три элемента: веретено деления (оно никуда не делось после расхождения хромосом), остаточное тельце и сократимое кольцо. Последнее представляет собой пучок актиновых филаментов, связанных между собой миозинами, и находится оно прям под цитолеммой, образуя кольцо в области экватора. Веретено деления необходимо для образования в нужном месте остаточного тельца, а оно уже, в свою очередь, даёт клетке понять, где именно синтезировать сократимое кольцо.

Образовавшись, кольцо тут же начинает сокращение, благодаря взаимодействию актина и миозина II. Плазмалемма втягивается, образуется "бороздка деления". Интересен тот факт, что толщина сократимого кольца не увличивается при сокращениии, а остаётся неизменной до самого конца, что достигается за счёт постоянной диссоциации белков, его образующих. Итак, кольцо сжимается-сжимается, и в итоге дочерние клетки становятся связаны друг с другом лишь перемычкой — остаточным тельцем, которое может существовать ещё долгое время. В случае, если какой-то генетический материал не до конца разошёлся, а остался посреди клетки, бороздка деления пропадает, и образуется двухядерная клетка, если же всё пошло по плану, то перемычка разрушается, так или иначе, и деление тем самым завершается.

Основной источник:

Льюин Б., Клетки, под ред. Б. Льюина и др.: БИНОМ, 2011

Комментарии: