Как метаболиты связаны с памятью

В ядре клетки ДНК располагается вокруг белков гистонов, формируя хроматин. Гистоны же могут видоизменяться под действием ацетильных групп , что приводит к модуляции (изменению) экспрессии генов. Такое ацетилирование требует метаболитов ацетил-КоА (продуктов метаболизма), которые могут быть получены двумя способами: при помощи ацетатного или цитратного метаболизма.

В своей работе Мьюс совместно с коллегами смог определить роль выработки фермента ACSS2 в нейронах мышей, где он отвечает за регулирование ацетилирования гистонов, также за процесс транскрипции во время дифференциации in vitro и в ответ на поведенческое обучение in vivo. Ацетилирование гистонов контролируется противодействием двух классов ферментов: гистон-ацетилтрансфераз (HAT) и гистон-деацетилаз (HDAC). Первые перемещают ацетильные группы из ацетил-КоА в аминокислотные остатки гистонов.

Ацетилирование снижает электростатические взаимодействия между ДНК и гистонами, что ослабляет структуру хроматина для создания более подходящей среды транскрипции. HDAC же, напротив, удаляет ацетильные группы, создавая менее подходящую среду. Исследователей уже давно интересует источник, обеспечивающий гистоны ацетильными группами. Например, несмотря на то, что дифференциация и функционирование нейронов зависит от ацетилирования гистонов, механизм выработки ацетил-КоА в нейронах был почти не изучен. Рассмотрение взаимосвязей между путями ферментов ACL и ACSS2 и регулированием хроматина должно улучшить наше понимание молекулярных механизмов, объединяющих внешние стимулы и экспрессию генов.

Работа Мьюса берет свое начало с того момента, как исследователям стало известном о том, что ген, кодирующий фермент ACSS2, имеет высокую степень экспрессии в зрелых нейронах гиппокампа мышей. Это и побудило авторов проверить вклад ACSS2 и ACL в ацетилирование гистонов в нейронах. Используя лабораторную модель дифференциации нейронов, они продемонстрировали, что ACSS2 претерпевает сильные изменения в своем субклеточном положении, перемещаясь от цитоплазмы в клетках-предшественницах к ядру зрелых нейронов. Однако ACL — АТФ-цитратлиаза — так и остается в цитоплазме. Измененное местоположение ACSS2 коррелирует с увеличением ацетилирования гистонов в последовательностях ДНК (промоторах) и впоследствии с увеличением экспрессии нейрон-специфических генов. Мьюс и его коллеги показали, что ACSS2 необходим для транскрипционной индукции этих генов и для последнего этапа дифференциации нейронов.

Затем авторы продемонстрировали, что ACSS2 напрямую связывается с хроматином. Выделение и секвенирование частей ДНК, связанных ACSS2, выявило, что в тех областях с хроматином, которые перекрываются или просто близки к зонам интенсивного ацетилирования гистонов, содержится очень много ACSS2. Уровни ацетил-КоА и ацетилирования гистонов в ядре клетки понижались, когда Мьюс с коллегами снижали активность ACSS2 или экспрессию гена, кодировавшего этот фермент. Все полученные данные в итоге побудили авторов к созданию модели, в которой синтез ацетил-КоА с участием фермента ACSS2 обеспечивает гистон-ацетилтрансферазы легко доступным субстратом, что ведет к быстрой и эффективной положительной регуляции нейронных РНК в процессе дифференциации.

Дифференциация нейронов происходит во время эмбрионального развития. Предыдущие исследования (у грызунов) определили, что после рождения гистонное ацетилирование в зрелых нейронах тесно связано с формированием памяти. Хроматин ацетилируется в таких участках мозга как гиппокамп в ответ на нейронную активность или поведенческое обучение. Ацетилирование коррелирует с возрастающей экспрессией "немедленно-ранних" генов, кодирующих белки, которые ответственны за изменения в силе соединений между нейронами, способствующие консолидации памяти.

Ученым также удалось расширить рамки проведенного исследования, продемонстрировав, что ACSS2 нужен в гиппокампе мыши для индукции "немедленно-ранних" генов и долговременной пространственной памяти. Все результаты in vitro и in vivo в итоге обеспечивают первое доказательство метаболической передачи сигналов на хроматин в мозге, а также показывают, что эта передача играет важную роль в консолидации памяти.

По материалам: http://www.nature.com.sci-hub.io/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22498.html

Источник: www.nature.com.sci-hub.io

Комментарии: