Ноцицептивная система: нейропластичность

По эпидемиологическим данным, хроническая боль беспокоит от 24% до 46% всех людей, 15% из которых считают её непереносимой. Источником боли в 90% случаев является опорно-двигательный аппарат. Стоит помнить, что боль всегда субъективна и часто требует уникального лечения.

Боль — это неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей, описываемое относительно такого ущерба.

По некоторым данным, боль делят на острую (<4 недель), подострую боль (4 недели – 3 месяца) и хроническую боль (>3?6 месяцев).

Острая боль вызвана адекватной стимуляцией ноцицептивных нейронов. Такая боль обычно возникает при повреждении мягких тканей и играет роль в запуске регенерации. Подострая боль часто не настолько интенсивная и следует за острой фазой. Она относится к органической боли от заживления тканей и их ремоделирования и длится не более 12 недель. Хроническая боль, наоборот, утратила свою протекторную роль. У пациентов с такой болью часто сложно определить повреждение ткани или стимул, который изначально её вызвал. Хроническая боль способствует биохимическим и фенотипическим изменениям (молекулярным и клеточным) в нервной системе, что приводит к физиологической, метаболической и иммунологической альтерации, которая угрожает гомеостазу, способствует развитию болезни и вследствие — смерти.

Современная классификация, предложенная Клиффордом Вульфом, предлагает следующую дифференцировку: ноцицептивная боль, воспалительная боль, невропатическая боль, функциональная боль.

Ноцицептивная боль является жизненно важным физиологическим ощущением, которое возникает при травмах. Острая ноцицептивная боль возникает при стимуляции нормальной ткани с интенсивностью, достаточной для её повреждения. Это имеет важное значение для защиты ткани от дальнейшего повреждения, вызывая определённый рефлекс.

В случае возникновения повреждения, несмотря на ноцицептивную защитную функцию, роль ноцицептивной системы переключается с предотвращающей повреждающую стимуляцию на заживление травмированной ткани. Воспалительная боль характеризуется повышенной чувствительностью к стимулам, которые не вызывают боль. Это защищает человека от дальнейшего повреждения травмированной ткани, пока восстановительный процесс не будет закончен. Исключением является боль, возникающая при хронических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. В этом случае нужно иметь в виду, что боль следует нормализовать не затрагивая систему ноцицептивной боли.

Невропатическая боль, вопреки ноцицептивной, возникает при прямом повреждении или заболевании нейронов периферической или центральной нервной системы и не оказывает никакого благотворного влияния. Помимо этого, периферические невропатические болевые синдромы отличаются от центральной боли. Невропатическая боль чувствуется отлично от обычной боли, так как не относится ни к какому сигналу о тканевом повреждении. Она возникает спонтанно и ассоциирована с другими сенсорными дефектами. Такая боль имеет характер обжигающий, электрический и может быть комбинирована с аллодинией и/или гипералгезией. Это обычно хроническая боль и слабо поддаётся лечению. Причиной могут послужить несколько факторов: повреждение корешка нерва, повреждение спинного мозга, поражение головного мозга, диабетическая полинейропатия, СПИД-полинейропатия, постгерпетическая нейропатия.

Функциональная боль возникает при ненормальной реакции нервной системы. При такой боли клинически не имеют места неврологические и периферические дефекты. Её физиологической основой является гиперчувствительность сенсорной системы, что усиливает симптомы. Синдромы, соответствующие данному классу боли: фибромиалгия, синдром раздражённой толстой кишки, несердечная боль в груди, головная боль напряжения.

Физиологические процессы, вовлекаемые в ощущение боли, включают: трансдукцию воздействующего стимула (температурного, механического или химического) в электрическую активность периферических терминалей чувствительных волокон ноцицепторов, кондукцию, или проведение, результирующего сенсорного воздействия на центральную терминаль ноцицепторов, передачу и модуляцию сенсорного воздействия от одного нейрона на другой, проекцию на ствол мозга, таламус и кору и, наконец, восприятие сенсорного воздействия в соматосенсорной коре.

Источник: Spinal Disorders: Fundamentals of Diagnosis and Treatment Boos, Norbert, Aebi, Max (Eds.) 2008 Springer-Verlag Berlin Heidelberg

Ноцицептивная система. Пути проведения: трансдукция и кондукция

Как было сказано в прошлом посте, физиологические процессы, вовлекаемые в ощущение боли включают: трансдукцию воздействующего стимула (температурного, механического или химического) в электрическую активность периферических терминалей чувствительных волокон ноцицепторов, кондукцию, или проведение, результирующего сенсорного воздействия на центральную терминаль ноцицепторов, передачу и модуляцию сенсорного воздействия от одного нейрона на другой, проекцию на ствол мозга, таламус и кору и, наконец, восприятие сенсорного воздействия в соматосенсорной коре.

Далее подробно будут рассмотрены первые две ступени: кондукция и трансдукция.

Ноцицепция отвечает за обнаружение вредных стимулов и последующую передачу кодированной информации в головной мозг, однако боль — перцептивный процесс и полностью зависит от индивидуального восприятия данных стимулов. Ноцицепция опосредуется активацией периферических сенсорно-нервных терминалей, которые располагаются в коже, глубоких фасциях, мышцах и суставах. Такие сенсорные нейроны называются ноцицепторы. Различают три вида вредного воздействия, ориентированные на ноцицепторы: механическое (давление и механическое повреждение), температурное (горячее/холодное) и химическое.

Первичные сенсорные нейроны реагируют на интенсивное давление или раздражающие химикаты, но невосприимчивы к безвредным стимулам, таким как тепло и свет. Превращение вредных температурных, механических или химических стимулов в электрическую энергию в периферических терминалях сенсорных волокон ноцицепторов называется трансдукцией.

Механическое напряжение, вызванное прямым давлением, тканевая деформация или осмолярные изменения могут активировать ноцицепторы, что позволяет распознать прикосновение, сильное давление, изменения внутренних органов, костную деструкцию или отёк. Эти стимулы опосредованы механосенсорными преобразователями, такими как ионные каналы семейства mDEG (дегенерин млекопитающих) или кислоточувствительные рецепторы 2 (ASIC2).

Механическая стимуляция может высвободить клеточный АТФ, активируя связанные с G-белком АТФ-рецепторы (P2Y) или АТФ-зависимые ионные каналы (P2X). Чрезмерное нагревание может быть определено ванилоидными рецепторами (TRPV1, которые ранее назывались VR1) и ванилоидным ионотропным каналом (TRPV2 или VRL-1), который принадлежит к более широкому семейству каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRP). Структура ядерной мембраны рецепторов аналогична потенциал-зависимым калиевым и CNG каналам. Рецептор TRPM8, отдалённый родственник TRPV1, отвечает за распознавание чрезмерного холода.

Ноцицепторы однозначно экспрессируют два потенциал-зависимых натриевых канала (Na v1.8 и Na v1.9), которые могут стать мишенью для селективных анестетиков, блокирующих только боль, оставляя ощущения безвредных стимулов.

Кондукция — это прохождение потенциалов действия от периферической терминали вдоль аксонов к центральной терминали ноцицепторов в спинном мозге. Тела нервных клеток ганглиев задних корешков дают начало трём различным типам волокон: волокнам типа С, A?-волокнам и А?-волокнам.

Волокна типа С демиелинизированы, имеют диаметр 0,4?1,2 нм и скорость проведения 0,5?2,0 м/с. Они имеют термочувствительные рецепторы, реагирующие на температуру (нагревание/охлаждение), механорецепторы с низким порогом чувствительности и специфические рецепторы для альгогенных веществ.

A?-волокна слабомиелинизированы, диаметр 2,0?6,0 нм, скорость проведения 12?30 м/с. Эти волокна подразделяются на две подгруппы. A?-волокна типа I представляют собой высокопороговые механорецепторы, слабо реагирующие на химические и термические раздражители. Тип II соответствует главным образом механотермическим рецепторам для высоких температур и интенсивного холода.

А?-волокна миелинизированы, диаметр составляет более 10 нм и скорость проведения 30?100 м/с. Эти волокна чувствительны к прикосновениям и лёгкому давлению, вибрации, а также осуществляет проприоцепцию.

Активация волокон типа С и A? ведет к обжигающим ощущениям и приступам боли. При патологических состояниях признаки нейропатической боли, например, дизестезия и парестезия, могут возникнуть в результате активации волокон A?. Патологическое болевое ощущение может проявляться как гипералгезия, опосредуемая активацией С волокон и А?-волокнами. При патологических состояниях активация низкопороговых механорецепторов (волокон A?) может вызывать аллодинию (боль вследствие воздействия раздражений, обычно её не вызывающих).

Ноцицептивная система. Пути проведения: трансмиссия.

А далее — трансмиссия, или передача.

Под трансмиссией (передачей) понимают синаптический переход сенсорного импульса с одного нейрона на другой. Импульс передаётся из клеток спинномозговых ганглиев на нейроны задних рогов. В конечном счёте для продолжения прохождения афферентного сигнала в вышележащие структуры импульс должен переключиться на проекционные нейроны прямо или опосредованно через собственные.

Цитоархитектура задних рогов спинного мозга

Серое вещество спинного мозга можно разделить на десять слоев: I слой — краевая пластина — образована многими мелкими нейронами и крупными веретеновидными клетками, лежащими параллельно самой пластине. II и III слой — желатинозная субстанция, IV слой соответствует собственному ядру. V и VI (глубокие слои) составляют задние рога спинного мозга. VII занимает значительную часть переднего рога. Почти все нейроны этой пластины вставочные. VIII пластина расположена в вентро-медиальной части переднего рога вокруг одной из частей IX пластины. Нейроны её участвуют в проприоспинальных связях, то есть связывают между собой разные сегменты спинного мозга. Пластина IX не едина в пространстве, её части лежат внутри VII и VIII пластин. Она соответствует моторным ядрам, то есть является первичной моторной областью, и содержит мотонейроны, расположенные соматотопически. X пластина расположена вокруг спинального канала и отвечает за комиссуральные и другие проприоспинальные связи.

В данном посте речь пойдет о первых шести слоях, так как они составляют задние рога спинного мозга.

Столбики пластинчатой формы простираются вдоль спинного мозга. Внутри столбиков находится большое количество возбуждающих и ингибирующих вставочных нейронов второго порядка, которые получают множественные входные сигналы от окружающих структур и посылают сигналы в мозг и в передние рога. Таким образом, нейронная сеть задних рогов служит в качестве ворот, контролирующих распространение ноцицептивных сигналов в более высокие области мозга.

Цитоархитектура задних рогов спинного мозга достаточно сложна. Говоря упрощённо, уже известные нам миелинизированные низкопороговые А?-волокна оканчиваются в III и IV слое, в то время как слабомиелинезированные высокопороговые A?-волокна проходят до I и V слоя и немиелинезированные высокопороговые С-волокна оканчиваются во II слое, однако, некоторые идут, как и A?-волокна, до I и V слоев.

В заднем роге можно выделить три различных типа нейронов, которые различаются типом их ответной реакции на ноцицептивное воздействие: специфичные ноцицептивные нейроны, мультирецепторные, или нейроны широкого динамического диапазона (WDR нейроны), и неноцицептивные нейроны.

Специфичные ноцицептивные нейроны располагаются в желатинозной субстанции, но также могут быть физиологически локализоваться в V и VI слоях. Они активируются исключительно высокоинтенсивным вредным стимулом от С- и A?-волокон.

Мультирецепторные нейроны, или нейроны широкого динамического диапазона (WDR нейроны), отвечают на температурное, механическое и химическое раздражение, переданное через С-, A?- и А?-волокна. Эти нейроны в меньшей степени располагаются в вентральных рогах спинного мозга. WDR нейроны представляют собой слияние от кожного, мышечного и висцерального входов. Основная задача этих нейронов — кодировать интенсивность раздражения. Кроме того, эти нейроны участвуют в опосредованных C-волокнами процессах сенсибилизации и усиления длительной боли.

Неноцицептивные нейроны (N-NOC) активируются безвредными стимулами, такими как механическое, температурное или проприоцептивное раздражение низкой интенсивности, переданное A?- и А?-волокнами. Они встречаются во II, III и IV слоях. Эти нейроны косвенно действуют в сегментарных супрессионных механизмах. Разные типы нейронов соединены возбуждающими и тормозными вставочными нейронами второго порядка. Эти нейроны принимают сигнал от других колонн и передают информацию и импульсы в головной мозг. После модуляции и модификации ноцицептивных стимулов в заднем роге информация передается в ЦНС.

Афференты нейронов задних рогов спинного мозга образуют так называемые позвоночные пути, которые передают ноцицептивную информацию в ЦНС. Пластичность, или модифицируемость, синаптического переноса в рогах спинного мозга является ключевой особенностью его функции и является неотъемлемой частью генерации боли и ее гиперчувствительности.

Основные синапсы, ответственные за передачу, расположены в дорсальном роге спинного мозга в I слое (краевая зона) и во II слое (желатинозная субстанция). Импульсы передаются в таламус — основную область интеграции информации. Трансфер ноцицептивных стимулов может ингибироваться нисходящими путями ствола мозга, среднего мозга и коллатеральными влияниями в спинном роге.

Модуляция, проекция и восприятие чувствительных сигналов. Продолжение следует…

Источник: Spinal Disorders: Fundamentals of Diagnosis and Treatment Boos, Norbert, Aebi, Max (Eds.) 2008 Springer-Verlag Berlin Heidelberg

Ноцицептивная система. Пути проведения: модуляция, проекция и восприятие.

Итак, модуляция чувствительных сигналов.

По ходу передачи периферических ноцицептивных сигналов в головной мозг они подвергаются различным влияниям нисходящих путей. Определено множество нейротрансмиттеров, контролирующих такое воздействие.

Модуляция — это процесс, в котором передаваемая информация подвергается изменениям (модуляции) перед тем, как оказаться в ЦНС. Ноцицептивные импульсы модулируются двумя способами: возбуждающие механизмы и тормозные механизмы.

Тормозные механизмы

Тормозные механизмы могут происходить от локальных (сегментных) ингибирующих вставочных нейронов или от нисходящих антиноцицептивных путей. Большинство локальных ингибиторных нейронов в спинном мозге высвобождают глицин и/или ?-аминомасляную кислоту (ГАМК). Нисходящие тормозные пути берут начало на уровне коры и таламуса и спускаются через ствол головного мозга (околоводопроводное серое вещество) и задний столб, заканчиваясь на заднем роге спинного мозга. Эти нисходящие пути модулируют ноцицептивную передачу путём высвобождения серотонина и/или норадреналина. Тормозное воздействие может быть постсимпатическое и пресимпатческое.

Постсимпатическое воздействие приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и/или активации шунта изоляции, которая препятствует распространению возбуждающих постсинаптических потенциалов вдоль дендрита нейронов. Пресинаптические тормозные воздействия возникают в аксо-аксональных синапсах ГАМК-эргических нейронов с первичными сенсорными нервными терминалями.

Возбуждающие механизмы

Глутамат — возбуждающий нейротрансмиттер — высвобождается первичными афферентными волокнами и играет ключевую роль в механизме спинальной передачи боли. Синаптически высвобожденный глутамат действует на каинатный и AMPA (?-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота) рецепторы, отвечая за быструю синаптическую передачу в первом синапсе заднего рога. Безвредные стимулы приводят к стабильным AMPA-опосредованным синаптическим сигналам, которые в конечном итоге воспринимаются как преходящая локализованная боль.

Глутамат также воздействует с N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептором, однако в условиях покоя этот рецептор заблокирован внеклеточными ионами магния. Деполяризация постсинаптического нейрона, например через интенсивную активацию AMPA рецептора, снимают этот блок. Помимо этого, уменьшить чувствительность NMDA рецептора к ионам магния могут активаторы протеинкиназы С, что, возможно, будет способствовать гиперчувствительности спинного мозга и усилению периферических импульсов. Активация NMDA рецептора также приведёт ко входу кальция, что является ключевым событием в генерации усиления синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющимся на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь (долговременная потенциация или LTP). Вдобавок ко всему выше сказанному, кальций активирует различные ферменты, такие как NO-синтазу, фосфолипазы, которые тоже влияют на проведение боли.

Часто повторяемая стимуляция волокон C приводит к увеличению ответной реакции, даже несмотря на то, что амплитуда входного сигнала остается неизменной. Это независящее от деятельности явление, известное как «зависание», несёт ответственность за увеличение боли, возникающей в результате повторяющегося раздражения кожи слишком высокой температурой.

Проекция боли

После передачи и модуляции боли внутри дорзального рога ноцицептивная информация проецируется в супраспинальные структуры через афферентные пучки. Эти пучки можно разделить на несколько трактов со специальными функциями:

— Спиноталамический тракт участвует в узнавании боли, её аффективных и мотивационно-аффективных аспектов;
— Спинно-ретикулярный тракт участвует в мотивационно-аффективных аспектах и нейровегетативных реакциях на боль;
— Спиномезенцефалический тракт участвует в соматосенсорной обработке, активации нисходящей аналгезии, вызывает аверсивное поведение в ответ на ноцицептивные стимулы, а также вызывает вегетативные, сердечно-сосудистые, мотивационные и аффективные реакции;
— Спинопарабрахиальный тракт участвует в вегетативной, мотивационной, аффективной регуляции и в нейроэндокринных реакциях на боль;
— Спиногипоталамический тракт участвует в нейроэндокринных автономных, мотивационных, аффективных и тревожных ответах на соматическую и висцеральную боль;
— Спиноцервикальный тракт участвует в узнавании и мотивационно-аффективных и вегетативных реакциях на боль, а так же играет роль в сенсорной интеграции и модуляции афферентных сигналов;
— Постсинаптические пути позвоночного столба, участвующие в сенсорно-дискриминационных компонентах и мотивационно-аффективных аспектах боли.

Восприятие боли

Пути спинальной проекции идут в направлении ретикулярной формации ствола мозга и окружающих её ядер до схождения в таламусе, главной структуре для приёма, и интеграции ноцицептивных стимулов перед передачей их в соматосенсорную кору. Однако лишь незначительная часть всех сенсорных сигналов из спинного мозга поступает в таламус из-за отбора их на предыдущих этапах (локальная обработка, модуляция и т.д.). Соматосенсорная кора, в свою очередь, проецирует их в смежные области коры, преимущественно лимбической системы. В лимбическую систему входят:
— Поясная извилина (поведение и эмоции);
— Амигдала (обусловленный страх и беспокойство);
— Гиппокамп (память);
— Гипоталамус (симпатическая вегетативная активность);
— Голубое пятно (пробуждение, бдительность, поведение);
— Части околоводопроводного серого вещества (реакция «бей или беги», стресс-индуцированная анальгезия).

Проекции от околоводопроводного серого вещества играют роль в контроле антиноцицептивных и вегетативных реакций на ноцицептивные стимулы.

Источник: Spinal Disorders: Fundamentals of Diagnosis and Treatment Boos, Norbert, Aebi, Max (Eds.) 2008 Springer-Verlag Berlin Heidelberg

Ноцицептивная система: нейропластичность

Постоянная боль — это не просто пролонгирование острой (ноцицептивной) боли, а результат процесса альтерации в составляющих частях путей её проведения. Повреждение периферической ткани или повреждение нерва могут приводить к патологическому состоянию, в котором происходит снижение болевого порога (аллодиния), усиление реакции на вредные стимулы (гипералгезия), увеличение продолжительности реакции на кратковременную стимуляцию (постоянная боль) и распространение боли и гипералгезии на неповреждённую ткань (боль в спине и вторичная гипералгезия). Эти изменения в путях проведения боли называют нейропластичностью.

Периферическая сенсибилизация

Повреждение ткани приводит к высвобождению медиаторов воспаления, включая ионы (H+, K+), брадикинин, гистамин, 5-гидрокситриптамин, (5-HT), АТФ и оксид азота (NO). Травма ткани активирует путь арахидоновой кислоты, что приводит к образованию простаноидов и лейкотриенов. Воспалительные медиаторы также выделяются из привлекаемых клеток, таких как тучные клетки, фибробласты, нейтрофилы и тромбоциты. Повреждение тканей и воспаление приводят к понижению рН, что усиливает болевые ощущения, активируя и сенсибилизируя ваниллоидный рецептор 1 (TRPV1). Воспалительные медиаторы, например простагландин E2, брадикинин и фактор роста нервов (NGF), активируют в периферических терминалях внутриклеточные протеинкиназы А и С, которые фосфорилируют TRPV1 и устойчивые к тетрадотоксину (TTXr) рецепторы натриевых каналов (Na v1.8, Na v1.9) для повышения возбудимости. Эти механизмы способствуют сенсибилизации периферических терминалей, что приводит к болевой гиперчувствительности.

Транскрипционные изменения в корешке спинного ганглия (DRG)

В повреждённой ткани экспрессируются фактор роста нервов (NGF) и медиаторы воспаления. Они транспортируются от периферии к телам периферических нейронов. В корешке спинного ганглия каскады сигнальной трансдукции активируются с участием CaM-киназы IV, внеклеточной сигнальной киназы (ERK), митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) р38 и jun-киназы. Эти каскады контролируют факторы транскрипции, которые модулируют экспрессию гена, которая приводит к изменениям рецепторов, ионных каналов и других структурных белков.

Центральная сенсибилизация

Центральная сенсибилизация представляет собой форму синаптической пластичности, которая усиливает и облегчает синаптическую передачу от центрального ноцицептора к нейронам спинного рога. Во время процесса ноцицепции высвобождение глутамата преимущественно действует на каинатные и АМРА-рецепторы внутри дорсального рога. Интенсивная стимуляция ноцицепторов (например, травма позвоночника) высвобождает трансмиттеры (нейротрофический фактор мозга (BDNF), субстанция P, глутамат), которые действуют на многочисленные рецепторы спинного рога, т.е. AMPA, NMDA, NK1 и TrkB. В ранней фазе центральной сенсибилизации также активируются внутриклеточные киназы, которые фосфорилируют рецепторы ионных каналов. Этот эффект повышает чувствительность к глутамату путём удаления блока для Mg2 + канала NMDA, приводящего к гиперчувствительности спинного мозга и усилению периферических входов.

Дезингибирование (растормаживание)

Афферентные ноцицептивные сигналы от периферии к мозгу модулируются хорошо сбалансированным взаимодействием возбуждающих и тормозных нейронов. Потеря торможения, то есть дезингибирование нейронов дорзальных рогов, является ключевым элементом стойкой воспалительной нейропатической боли. Ингибиторные механизмы в спинном мозге опосредованы нейротрансмиттерами глицином и ГАМК. Экспрессия PGE2 во время воспаления приводит к A-зависимому фосфорилированию протеинкиназы, которое ингибирует рецепторы глицина. Нейроны спинного рога освобождаются от глицинергической нейротрансмиссии. Кроме того, известно, что частичное повреждение нерва уменьшает уровень ГАМК-синтезирующего фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD) и индуцирует нейрональный апоптоз. Оба эти механизма могут снижать пресинаптические уровни ГАМК и способствовать функциональной недостаточности ГАМК-ергической передачи в поверхностных слоях заднего рога. Однако для развития тепловой гипералгезии в модели хронического констриктивного повреждения (CCI), как причине нейропатической боли, значительная потеря ГАМК-ергических или глицинергических нейронов не обязательна.

Дополнительные механизмы, вовлечённые в нейропластичность, приводящие к обработке патологической боли, включают глиальные изменения в спинном мозге и медуллярное нисходящее растормаживание. Подобно иммунным клеткам, реагирующим на вирусы и бактерии, глия спинного мозга (микроглия и астроциты) может усиливать боль, высвобождая провоспалительные цитокины. Этот процесс также активируется некоторыми сенсорными сигналами, поступающими с периферии, например, повреждением нервного корешка. Травма нервного корешка и воспаление могут приводить к постоянному поступлению болевых сигналов и приводить к длительной активации нисходящих модуляторных путей, которые облегчают передачу боли.

В скором времени на нашем сайте будет опубликована статья о ноцицепции, в которой мы переработаем всю имеющуюся информацию и дополним её главой о лечении.

Источник: Spinal Disorders: Fundamentals of Diagnosis and Treatment Boos, Norbert, Aebi, Max (Eds.) 2008 Springer-Verlag Berlin Heidelberg

Комментарии: