Патогенная бактерия улучшает аппетит своих жертв, помогая им выживать, а себе — распространяться

Снижение аппетита при инфекционных заболеваниях — типичная защитная реакция организма, которая, однако, не всегда идет ему на пользу. Американские биологи обнаружили, что патогенная бактерия Salmonella enterica serovar Typhimurium производит специальный белок, блокирующий работу сигнальной системы, которая отвечает за снижение аппетита при кишечных инфекциях у мышей. В результате зараженные мыши продолжают активно питаться, что облегчает течение болезни и снижает смертность, а также помогает бактерии заражать новых жертв.

Многие паразиты повышают свой репродуктивный успех, манипулируя поведением хозяев. Стратегии, применяемые паразитами-манипуляторами, могут быть весьма изощренными (см. ссылки в конце новости). Обычно это не идет на пользу хозяину, но возможны и исключения, поскольку во многих случаях паразит сам заинтересован в том, чтобы хозяин жил долго и счастливо, помогая при этом паразиту заражать новых хозяев.

Интересный пример манипуляции, идущей на пользу одновременно и паразиту, и хозяину, обнаружили американские биологи в ходе изучения взаимоотношений патогенной бактерии Salmonella enterica serovar Typhimurium со своими жертвами, в роли которых выступали лабораторные мыши. Авторы обнаружили, что эффекторный белок (см. Bacterial effector protein) SlrP (Salmonella leucine rich repeat protein), выделяемый сальмонеллой, идет на пользу зараженным животным, облегчая течение болезни и снижая смертность (рис. 2). Мыши, зараженные сальмонеллами без гена slrP, быстрее теряли вес и чаще погибали по сравнению с такими же мышами, зараженными сальмонеллами дикого типа.

Рис. 2. Процент выживших (слева) и средняя масса тела (справа) мышей, зараженных обычной сальмонеллой (синие линии) и сальмонеллой без гена slrP (красные линии). По горизонтальной оси — дни после заражения. Рисунок из обсуждаемой статьи в Cell

Инфекции часто вызывают у млекопитающих характерный комплекс реакций, включающий повышение температуры, снижение двигательной активности и потерю аппетита (анорексию). Считается, что эти реакции имеют адаптивный характер и помогают животному поскорее выздороветь. Впрочем, в ряде исследований было показано, что анорексия идет на пользу организму далеко не при всякой инфекции, не у всех модельных видов и не при любых обстоятельствах.

Исследователи предположили, что влияние SlrP на ход заболевания может быть связано с пищевым поведением зараженных мышей. Ранее уже было показано, что обычные сальмонеллы, попадая в кишечник, немного портят мышам аппетит. Новые эксперименты показали, что сальмонеллы без гена slrP (штамм ?slrP) вызывают намного более сильную анорексию, чем сальмонеллы дикого типа, причем разница становится заметна уже в первые сутки после заражения.

С чем это связано? Может быть, с тем, что сальмонеллы ?slrP быстрее размножаются в зараженной мыши, быстрее поражают какие-то важные органы? Или, может быть, анорексия объясняется влиянием сальмонелл ?slrP на других бактерий, живущих в кишечнике? Эти предположения были тщательно проверены — и не подтвердились. В первые дни после заражения, когда анорексия уже четко выражена, но смертность еще нулевая, численность бактерий и в кишечнике и во всех других органах и тканях инфицированных животных не различается при заражении обычными сальмонеллами и ?slrP. Опыты по заражению сальмонеллами безмикробных мышей (см. Germ-free animal) показали, что и у них тоже сальмонеллы дикого типа не так сильно снижают аппетит, как ?slrP. Значит, дело не в том, что ?slrP влияет на кишечную микробиоту.

Следующая серия опытов показала, что анорексия вовсе не идет на пользу больным мышам. Выяснилось, что если животных, зараженных обычной сальмонеллой, держать на ограничительной диете, то болезнь протекает тяжелее, а смертность становится такой же высокой, как и при заражении сальмонеллами ?slrP. Если же, наоборот, в принудительном порядке кормить мышей, зараженных ?slrP, это повышает их шансы на выживание.

Полученные результаты показывают, что бактериальный белок SlrP, по-видимому, вмешивается непосредственно в работу сигнальной системы, которая отвечает за отключение аппетита в ответ на кишечную инфекцию. Авторы выдвинули ряд гипотез о том, как это может работать, и стали проверять их одну за другой. После нескольких отрицательных результатов и отвергнутых гипотез они нашли то, что искали. Ранее было показано, что важную роль в снижении аппетита при инфекциях играет интерлейкин 1? (IL-1?). Выяснилось, что попадание сальмонелл ?slrP (но не обычных сальмонелл) в кишечник мыши приводит к резкому повышению уровня IL-1? в тонком кишечнике (но не в других тканях и отделах пищеварительного тракта). При этом у мышей с неработающим геном il-1? заражение сальмонеллой ?slrP не усиливает анорексию и не повышает смертность по сравнению с заражением обычной сальмонеллой.

Таким образом, ситуация в общих чертах прояснилась. Стало ясно, что белок SlrP, выделяемый сальмонеллами, подавляет производство IL-1? в тонком кишечнике. Это предохраняет мышей от потери аппетита. Мыши больше едят, что, в свою очередь, повышает их сопротивляемость инфекции.

Исследователи не остановились на достигнутом и провели дополнительные эксперименты, чтобы выяснить подробности. Они установили, что сальмонеллы сначала проникают в клетки эпителия тонкого кишечника, а затем в лимфоидную ткань (см. Lamina propria) и находящиеся там лейкоциты. Здесь выделяемый бактериями белок SlrP блокирует активацию инфламмасом, которые поэтому не могут перевести в активное состояние фермент каспазу-1, который, в свою очередь, не может из-за этого синтезировать интерлейкин IL-1? из белка-предшественника (pro-IL-1 ?).

Удалось также показать, что анорексия связана с изменением экспрессии нескольких генов (в том числе Npy, Il1b, Egr1, Plin4 и cFos) в гипоталамусе мышей в ответ на повышение уровня IL-1? в тонком кишечнике. Сигнал о том, что в кишечнике стало много IL-1?, поступает в мозг по блуждающему нерву. Если перерезать ветви блуждающего нерва, тянущиеся от тонкого кишечника, то мыши перестают реагировать снижением аппетита на повышение уровня IL-1? (о влиянии кишечных бактерий на гипоталамус при посредничестве блуждающего нерва см. также: Кишечная бактерия влияет на социальное поведение мышей, «Элементы», 21.06.2016).

Кроме того, удалось выяснить, почему анорексия повышает смертность зараженных животных. У голодающих мышей сальмонеллы из кишечника активно проникают в другие органы, включая печень, селезенку и мезентериальные лимфатические узлы, и начинают там быстро размножаться. Это справделиво как для мышей, зараженных сальмонеллой ?slrP и потому утративших аппетит, так и для мышей, зараженных нормальной сальмонеллой, но содержащихся на скудной диете. При нормальном питании сальмонеллы в основном остаются в кишечнике, а болезнь протекает легче — в том числе и у мышей, зараженных ?slrP, если кормить их насильно.

Итак, сальмонеллы производят эффекторный белок, который не позволяет зараженной мыши отреагировать на инфекцию резкой потерей аппетита, и это хорошо для мышей. Бактерия как будто исправляет ошибку в защитной программе мыши, которая в данном случае работает неоптимально: отключать аппетит при заражении сальмонеллой вредно, но мышь все равно пытается его отключить. Спасибо бактерии, которая не позволяет ей этого сделать.

Осталось понять главное: зачем это нужно самой бактерии. Авторы предположили, что бактерия таким способом повышает эффективность своего распространения. Эксперименты подтвердили эту гипотезу. Оказалось, что в помете мышей, зараженных обычной сальмонеллой, бактерий существенно больше, чем у мышей, зараженных сальмонеллой ?slrP. Вероятно, это объясняется тем, что у хорошо питающихся мышей сальмонеллы живут в основном в кишечнике, а у голодающих — разбегаются по другим органам. Самого помета в первом случае тоже получается больше, поскольку мыши, зараженные обычной сальмонеллой, во-первых, больше едят, во-вторых, дольше живут. В результате обычная сальмонелла заражает других мышей намного эффективнее, чем ?slrP. Эксперименты по содержанию в одном помещении двух мышей, зараженной и здоровой, дали весьма убедительные результаты. Из здоровых мышей, поселенных вместе с мышью, зараженной обычной сальмонеллой, в течение месяца умерло 60%. Из таких же мышей, живших с сородичем, зараженным сальмонеллой ?slrP, за то же срок умерло лишь 10% — и это несмотря на то, что при заражении сальмонеллой ?slrP смертность выше.

Таким образом, бактерия, помогая своей жертве, на самом деле помогает себе. Не давая мыши быстро погибнуть и заставляя ее хорошо питаться, бактерия превращает мышь в более эффективное устройство для распространения заразы.

Исследование впервые показало, что информация о воспалительном процессе в кишечнике, поступая в мозг по блуждающему нерву, может влиять на экспрессию генов в гипоталамусе и стимулировать анорексию. Все это предполагалось и раньше, но не имело прямых экспериментальных подтверждений. Работа также показала, что бактерии могут вмешиваться в этот процесс, способствуя сохранению хорошего аппетита, то есть фактически манипулировать пищевым поведением хозяина. Кроме того, исследование в очередной раз проиллюстрировало идею о том, что паразиту часто бывает невыгодно быстро убивать свою жертву, и что паразит будет стараться настроить свою вредоносность (вирулентность) таким образом, чтобы максимизировать шансы на заражение новых хозяев.

Полученные результаты позволяют предположить, что анорексия в ответ на кишечную инфекцию — это адаптация на благо группы, а не индивида. Отдельной мыши, заразившейся сальмонеллой, голодать вредно. Зато ее ближайшему мышиному окружению такое поведение заболевшей в высшей степени выгодно, ведь оно резко повышает их шансы не заразиться. Такая альтруистическая адаптация могла развиться под действием родственного или группового отбора. С другой стороны, анорексия — это типичная реакция организма на многие инфекции. Возможно, в большинстве случаев она полезна индивиду, и лишь иногда, как в случае с сальмонеллой, система не срабатывает, и голодание идет не на пользу, а во вред. Расшифрованный авторами путь передачи сигнала, судя по всему, не предусматривает попадания в мозг информации о том, по какому поводу в кишечнике повысился уровень интерлейкина IL-1?. Поэтому мозг вряд ли может оценить, какая именно зараза завелась в кишечнике, и выдает стандартную реакцию, сажая организм на диету.

Источник: Sheila Rao, Alexandria M. Palaferri Schieber, Carolyn . O’Connor, Mathias Leblanc, Daniela Michel, Janelle S. Ayres. Pathogen-Mediated Inhibition of Anorexia Promotes Host Survival and Transmission // Cell. 2017. V. 168. . 503–516.

См. также о паразитах, манипулирующих своими хозяевами:
1) Токсоплазма — паразит, манипулирующий человеческой культурой, «Элементы», 05.09.2006.
2) Симбиотическая бактерия распространяется, заставляя зараженных самок рожать дочерей, «Элементы», 19.04.2011
3) Молодые паразиты берегут хозяина, зрелые загоняют его хищнику в пасть, «Элементы», 06.06.2011.
4) Расширенный фенотип объяснен на генетическом уровне, «Элементы», 13.09.2011.
5) Паразитический гриб избирательно зомбирует муравьев, «Элементы», 13.10.2014.
6) Паразитическая бабочка находит муравьев по запаху репеллента, которым растения пытаются их отпугнуть, «Элементы», 14.07.2015.
7) Елена Бадьева. Стратегии паразитов: убить нельзя помиловать // Журнал общей биологии. 2011. Т. 72. №3. С. 183–197.
8) A. Y. Panchin, A. I. Tuzhikov, Y. V. Panchin. Midichlorians — the biomeme hypothesis: is there a microbial component to religious rituals? // Biology Direct. 2014. DOI: 10.1186/1745-6150-9-14.
9) Карл Циммер, 2011. Паразиты. Тайный мир.

Александр Марков