Укорочение теломер влияет на развитие кардиомиопатии при миодистрофии Дюшенна

Укорочение теломер влияет на развитие кардиомиопатии при миодистрофии Дюшенна

Постепенное укорочение теломер — защитных колпачков на конце хромосом — может приводить к развитию гипертрофии миокарда, и, как следствие, к сердечной недостаточности, что в конечном счете убивает многих пациентов, больных миодистрофией Дюшенна. К такому выводу пришли ученые из Стэнфордского университета медицины.

Исследователи обнаружили, что укорочение теломер произошло конкретно в кардиомиоцитах лабораторных мышей, выведенных для моделирования заболевания. Укорочение вызвало реакцию повреждения ДНК, что поставило под угрозу функцию митохондрий. В результате кардиомиоциты были неспособны эффективно качать кровь по всему телу.

Новое исследование является продолжением исследования, опубликованного в Cell в 2010 г. и в Nature Cell Biology в 2013 г. теми же исследователями. Оно определяет возможные новые терапевтические подходы к мышечной дистрофии Дюшенна и является первым исследованием, объединяющим молекулярные точки между ранее разрозненными наблюдениями в поражённых клетках.

Исследователи использовали мышиную модель болезни, разработанную для исследования 2013 г., которая является первой точной копией мышечной дистрофии Дюшенна у человека.

Продолжающееся укорочение теломер в кардиомиоцитах особенно удивительно потому, что клетки редко делятся. Теломеры естественным образом уменьшаются в длине с каждым делением клетки, действуя как своего рода молекулярные часы обратного отсчета продолжительности жизни клетки. Их длина обычно стабильна в здоровых тканях, клетки которых не делятся.

“У мышей, деление клеток в сердце обычно останавливается в течение одной недели после рождения, — говорит Хелен Блау, профессор и директор лаборатории биологии стволовых клеток Фонда Бакстер, — но мы увидели независимое от пролиферации уменьшение длины теломер”.

Мышечная дистрофия Дюшенна является наиболее распространённой формой наследственных миодистрофий. Она вызывается мутациями в гене дистрофин, которые ингибируют продукцию белка дистрофина, который соединяет внутренний цитоскелет мышечной клетки с внешней матрицей. До недавнего времени это заболевание было трудно изучать, так как у мышей не проявлялись симптомы, подобные человеческим.

В 2013 г. исследователи в лаборатории Блау обнаружили, что причина, по которой люди страдают от более серьёзных симптомов, нежели мыши, кроется в различии средней длины их теломер: мыши имеют теломеры около 40 тысяч пар нуклеотидов в длину, в то время как теломеры человека находятся в диапазоне 5?15 т.п.н. Когда исследователи ввели вторую мутацию в мышей, тем самым уменьшив длину теломер, чтобы она более точно соответствовала человеческой, то «очеловеченные» животные стали проявлять типичные симптомы заболевания, в том числе прогрессивной мышечной слабости, увеличение сердца и значительно сокращенной продолжительности жизни.

В частности, исследователи также отметили, что теломеры кардиомиоцитов были значительно короче, чем в других мышечных клетках сердца, таких как, например, гладкомышечные клетки сосудистой сети, которые не нуждаются в дистрофине для нормального функционирования. Это относится не только к мышам с мутантным дистрофином, но и к четырём людям с мышечной дистрофией Дюшенна, которые недавно умерли от кардиомиопатии.

“Из нашего предыдущего исследования мы знали, что теломеры играют определенную роль в развитии кардиомиопатии при мышечной дистрофии Дюшенна, но мы не знали механизма, — говорит Алекс Чанг, — означает ли это укорочение происходит внезапно или постепенно? Возможно ли вмешаться? Как именно это влияет на работу сердца?”.

Чанг исследовал длину теломер в кардиомиоцитах мышей, лишённых белка дистрофина на 1, 4, 8 и 32 неделе после родов. Он обнаружил, что, несмотря на то, что клетки, прекращают деление в течение одной недели, теломеры продолжают сокращаться, теряя почти 40% их длины к 32-й неделе.

Более тщательное исследование поражённых кардиомиоцитов мышей показало, что укорочение теломер коррелирует с увеличением уровня белка под названием p53, который, как известно, повышается при наличии повреждений ДНК. Р53, в свою очередь, ингибирует экспрессию двух белков, необходимых для репликации митохондриальной функции. “Уменьшение уровней этих митохондриальных регуляторов привело к снижению числа митохондрий в клетке и митохондриальной дисфункции”, говорит Блау. “Они вырабатывают меньше молекул АТФ и имеют более высокий уровень повреждения активными формами кислорода. Это то, что приводит к кардиомиопатии, что, в конце концов, убивает мышей”. Учёные обнаружили, что лечение 4-недельных мышей митохондрио-специфическим антиоксидантом ограничило последующее повреждение митохондрий. Чанг и Блау заинтересованы в изучении вопроса, как именно отсутствие нормально функционирующего дистрофина способствует укорочению теломер в кардиомиоцитах. Они также планируют исследовать вопрос, можно ли, искусственно удлиняя теломеры, предотвратить повреждение сердца у мышей. “Необходимо больше исследований, прежде чем мы сможем разработать новые методы лечения для людей”, говорит Блау. “Но эти данные подчёркивают важную роль, которую играют теломеры в этом, и, возможно, во многих других заболеваниях человека, затрагивающих неделящиеся ткани, такие как нейроны и ткани сердечной мышцы”.

Источник: www.sciencedaily.com

Комментарии: