Внутренние часы: метроном суточного ритма

Внутренние часы: метроном суточного ритма

Не секрет, что внутренние часы каждого отдельно взятого человека работают немного по-своему, задавая ритм на весь период бодрствования и подавая сигнал о том, когда пора бы и отдохнуть. Несмотря на то, что мы вроде как довольно беспечно относимся к циклу сна и бодрствования и даже нередко пренебрегаем распорядком дня, эта тонкая система крайне важна для полноценного существования человека, и при её нарушениях приходится весьма несладко. Обращаясь к истории, нарушения сна можно проиллюстрировать ярким примером короля Баварии Людвига II, правившего в XIX веке и получившего прозвище «сказочный король», так как именно при нём были построены многие знаменитые замки Германии. По данным исторических записей, ближе к концу своего правления Людвиг II просыпался ближе к ночи, работал, а спать ложился в 6 часов утра и спал весь день. Это было не единственным расстройством его здоровья, поэтому вскоре он и потерял власть. Конечно, страдал ли он на самом деле от какой-то конкретной патологии, расстроившей правильный ритм сна-бодрствования, можно теперь только догадываться, тем не менее, это предположение имеет место быть. Вдохновлённый множеством примеров как из истории, так и из современности, Грегор Айхеле вместе с коллегами из отделения биофизической химии Института Макса Планка (Геттинген, Германия) попытался разобраться в работе природного метронома нашего организма и его взаимосвязи со сном.

Ритм сна и бодрствования неразрывно связан с функционированием наших внутренних часов. Грегор Айхеле и на собственном опыте знает, как сильно заданные циркадные ритмы влияют на самочувствие, так как ему довольно часто приходится находиться то в Германии, то в США, подстраиваясь то под один, то под другой часовой пояс. Но не только сменяя за короткий промежуток времени несколько часовых поясов, можно ощутить на себе взаимосвязь циркадных ритмов и сна-бодрствования. Некоторые люди заявляют о нарушении у них режима сна и при простом переводе часов с летнего времени на час назад. Даже при таком незначительном переходе на новое время может пройти несколько дней, прежде чем внешние и внутренние часы вновь заработают синхронно, позволив человеку как прежде засыпать и просыпаться в привычное время.

Хотя сон и циркадные ритмы взаимосвязаны, это два в корне различающихся процесса. Тогда как сон является результирующим процессом деятельности всего организма, циркадные ритмы представляют собой свойство отдельных клеток. И два этих процесса одновременно оказывают взаимное влияние друг на друга. Например, нейронные сети и структуры, ответственные за регуляцию сна, находятся под контролем внутренних 24-хчасовых циклов, благодаря чему человек склонен хотеть спать и засыпать в строго определённое время. Не исключено, что в этом задействована система взаимосвязанных желудочков головного мозга за счет перераспределения мозговой жидкости.

Непосредственно понятие «циркадный» происходит от латинских слов «circa» — «приблизительно» и «dies» — «день», что отражает суть внутренних часов — они отмеряют ориентировочно 24-хчасовой такт, т.е. не всегда циркадные ритмы соответствуют ровно 24-м часам, это может быть и большее значение, например, 24,7 часов. Но условия внешней среды, в которой мы проживаем (на первом месте среди этих условий естественное освещение, оповещающее о наступлении утра и ночи), калибруют внутренние часы, задавая им цикл из 24 часов. Соответственно, если человек, обладающий циркадными ритмами, продолжительность которых те же 24,7 часов, проживал бы в некотором изолированном помещении, где отсутствовало бы естественное освещение, но имелось бы в наличии искусственное освещение, то он каждый день ложился бы спать на 42 минуты позже, чем он засыпает в естественных условиях (такой эксперимент проводился). Таким образом, физиологические ритмы человеческого организма не руководствуются только природной сменой дня и ночи — этого не достаточно для того, чтобы соблюдать ритм во всех протекающих обменных процессах. Будь это так, продлённое всевозможными источниками искусственного освещения бодрствование долгими вечерами имело бы катастрофическое влияние на обмен веществ и цикл сна-бодрствования. Вместо этого внутренние часы стоят на страже верного физиологического функционирования клеток всех тканей, посылая к ним в случае несоблюдения нами режима сигналы о неверном поступлении информации о времени от внешних раздражителей, поддерживая тем самым стабильность организма во времени.

Циркадные ритмы, вероятно, механизм очень древний, возникший эволюционно на заре жизни. Возможно, среди первых одноклеточных, находящихся в первичном океане, преимущество получали те микроорганизмы, которые, «предугадывая» восход солнца, успевали своевременно скрыться более глубоко в толще воды, избегая тем самым воздействия тогда ещё не фильтруемого атмосферой ультрафиолетового излучения солнца. Но они не оставались в темноте глубоких вод надолго, поскольку внутренние часы «подсказывали», когда можно подняться ближе к поверхности. Если понаблюдать за различными современными формами жизни, то можно отметить, что циркадные ритмы характерны почти для всех них. Например, растения фотосинтезируют в дневное время суток; у млекопитающих с дневной активностью (в том числе и у человека) температура тела повышается сразу же после просыпания. Также по утрам количество выделяемого надпочечниками гормона кортизола достигает своего пика, повышая физическую и умственную работоспособность. Кроме того, в течение суток интенсивность обмена веществ, работа мышц, концентрационная функция почек подвержены определённым колебаниям. Получается, каждая клеточка человеческого организма обладает молекулярным часовым механизмом, и между всем многообразием клеток каждой ткани перманентно поддерживается синхронность функционирования этих внутренних часов, которые, в свою очередь, соотносятся с ритмами на органном и организменном уровнях, а вся эта сложная иерархия сверяется в итоге с суточными сменами дня и ночи на нашей планете.

Говоря об иерархии в системе циркадных ритмов, хочется обратить внимание на роль супраоптического ядра гипоталамуса, лежащего под перекрёстом зрительных трактов (хиазмой), в регуляции деятельности внутренних часов. Данное ядро у человека представляет собой плотное скопление около 50000 нейронов, которые с помощью переключений связаны с нейронами множества других областей мозга. Свет, попадая на фоторецепторные клетки, приводит к образованию энергии, воспринимаемой биполярными клетками, которые затем передают сигнал на ганглиозные клетки, от которых, по световым волокнам зрительного нерва импульсы поступают к супраоптическому ядру в гипоталамус. Если это ядро инактивировать (к примеру, у грызунов), то организм утрачивает свой нормальный суточный ритм. Учёные проверили это утверждение, измерив суточную активность у хомяков при наличии и отсутствии функционирования супраоптического ядра. Активность зверьков оценивалась на основе использования ими специально установленного в клетке крутящегося колеса. Обычно хомяки активны в период до подъёма солнца и после его захода. Если супраоптическое ядро функционально выпадало, хомяки были одинаково активны в течение дня и ночи. Однако спали такие животные не дольше обычного. Результаты эксперимента подвели ученых к выводу о том, что супраоптическое ядро является местом центральной генерации и регуляции циркадных ритмов, передающим их всем клеткам, тканям и органам организма, а также синхронизирующим их как между собой, так и с циклами дня и ночи. Но в свете недавних экспериментальных данных эта теория несколько пошатнулась. В своём исследовании команда ученых под руководством Грегора Айхеле использовала линию генетически изменённых мышей, у которых ген BMAL1 не активен в клетках супраоптического ядра.

Небольшое отступление: ген BMAL1 относится к одному из семейств т.н. циркадных генов. BMAL1 вместе с геном CLOCK каждое утро активируют гены Per и Cry, продукты которых будут синтезироваться до тех пор, пока их количество не достигнет определённого предела. Белки Per и Cry накапливаются в цитоплазме, а в послеобеденное и вечернее время снова попадают в ядро клетки и по механизму обратной связи начинают угнетать активность генов BMAL1 и CLOCK. За ночь количество белков Per и Cry настолько снижается, что к утру гены BMAL1 и CLOCK снова становятся активными, и цикл повторяется. Этот цикл стабилизируется ещё одним: BMAL1 и CLOCK стимулируют образование [i]REV-ERB-белков, которые угнетают активность BMAL1 и CLOCK в течение дня.

Так вот, возвращаемся к эксперименту Айхеле на мышах с неактивным геном BMAL1: согласно представлению о центральной роли супраоптического ядра гипоталамуса, при отсутствии его способности к регуляции циркадных ритмов в них должен бы был наступить разлад. Но этого не произошло. Внутренние часы сохраняли ритм и без центральной регуляции гипоталамуса при наличии того условия, что происходила смена дня и ночи. А вот при выключении циркадного гена и помещении мышей в пространство, где царит постоянная темнота, наступает хаос в циркадных ритмах. Выходит, смена светлого и тёмного периода суток неотъемлемо необходима для работы внутренних ритмов. Также частично в синхронизации внутренних часов задействован процесс приёма пищи.

Но как же происходила синхронизация внутренних часов при выключенном гене BMAL1, когда мыши не были лишены естественного освещения и смены дня и ночи? Поскольку ученые инактивировали не всё ядро, а только единственный ген, то существует вероятность того, что световые сигналы от органа зрения через супраоптическое ядро и далее по проводящим путям ВНС могли приводить к активации циркадных генов в различных клетках организма, например, в клетках печени. Но есть и предположение, что вместо нейронов супраоптического ядра функцию центрального регулятора брала на себя такая структура, как гипофиз, поскольку эта железа также получает сигналы от фоторецепторных клеток глаза. В передней доле гипофиза вырабатывается АКТГ, контролирующий синтез гормонов на периферии, а именно в коре надпочечников: кортизола, адреналина, норадреналина, являющихся необходимыми для правильного ритма внутренних часов. У мышей с дефектным циркадным геном из эксперимента Айхеле гормон кортикостерон (в организме крыс и мышей этот гормон по своему действию сопоставим с кортизолом у человека) в течение дня синтезировался с нормальной частотой в соответствии с другими физиологическими процессами и в количестве, почти не отличающемся от показателей у мышей, у которых не было дефектного циркадного гена.

Не только присутствие света днём, но и сон ночью оказывают влияние на внутренние часовые механизмы тканей и органов. Каждый человек обладает определённым набором хронотипов, в соответствии с которым он идет спать раньше или позже и предпочитает спать дольше или, наоборот, имеет меньшую продолжительность сна. Профессор Остер, бывший руководитель исследовательской группы Института Макса Планка в Геттингене, ныне профессор Университета г. Любек (Германия), занимается со своими коллегами с 2012 года исследованием взаимосвязи между сном, циркадными ритмами и обменом веществ. В ходе работы ими выявлена рассинхронизация в физиологических процессах клеток печени и адипоцитов при нарушенном ночном сне. Например, в норме циркадные ритмы опосредуют ночную активность во время сна гормончувствительной липазы, которая расщепляет запасенные в адипоцитах жиры, чтобы помочь организму перенести время до приема пищи, так как когда мы спим, время от ужина до завтрака является довольно продолжительным. При нарушениях сна и его сокращении данный фермент не активен в нужной степени, а значит, мобилизации жировых депо не происходит, уровень глюкозы в крови падает и организм начинает голодать. Мыши начинают есть, что ещё больше мешает восстановлению сна, и порочный круг замыкается. Кроме того, гормоны желудка, вырабатывающиеся при ночном потреблении пищи мышами, изменяют физиологические ритмы гепатоцитов, из-за чего обмен веществ в клетках печени всё больше «съезжает с налаженных рельс».

Источник: Das Wissenschaftsmagazin der Max-Planck-Gesellschaft, 3/2016

Комментарии: