Стать бессмертным — мечта человека

Стать бессмертным — мечта человека. Древние считали бессмертие божественным признаком, современные ученые подходят к вопросу практически, пытаясь понять причины старения организма. Точное понятие механизма процесса поможет затормозить, остановить, а, может быть, и вовсе развернуть его вспять.

Роман Смирнов разбирался в основных теориях старения.

Укорочение ДНК

В апреле 2016 года мир потрясла новость о женщине, победившей старость: Элизабет Перриш, руководитель биомедицинского стартапа BioViva, прошла процедуру наращивания теломер — концевых участков хромосом, защищающих ДНК от повреждений при делениях клетки. Так как в США опыт провести было невозможно из-за отсутствия одобрения со стороны FDA (агентства, занимающегося лицензированием медицинских препаратов и техник), эксперимент был проведен в Колумбии, а его результат подтвердили ученые Бельгии и британский Исследовательский фонд биогеронтологии. В начале исследования у Лиз взяли кровь и подсчитали количество базовых пар нуклеотидов в теломерах. Затем женщина в течение 6 месяцев получала препарат, стимулирующий образование теломеразы — фермента, способствующего наращиванию теломер за счет добавления к ним определенной последовательности. После курса терапии Перриш вновь сдала кровь для измерения длины теломер. Результат был шокирующим: если до эксперимента средняя длина теломер составляла примерно 6700 базовых пар, то после она увеличилась до 7300 базовых пар. Если учитывать, что при каждом делении теломера теряет в среднем от 30 до 200 пар в зависимости от вида ткани (что неизбежно из-за особенностей образования связей между нуклеотидами в цепи ДНК), то при самом удачном раскладе Перриш продлила себе жизнь на 20(!) лет. Однако эксперимент еще не завершен: следующий шаг будет заключаться в снижении выработки белка миостатина, тормозящего процесс созревания мышечной ткани. Полноценные заключения ученых можно ожидать в течение нескольких лет.

Почему же ученые сделали такой акцент на необходимости наращивать теломеры? В обычном состоянии ДНК-полимераза — фермент, осуществляющий удвоение генома при делении клетки — не в состоянии «отремонтировать» концы хромосом, так как строение молекул нуклеотидов ДНК подразумевает четкий порядок соединения нуклеотидов между собой: пятичленный сахар (пентоза) в его составе может присоединяться только через третий атом углерода к пятому в составе пентозы предыдущего нуклеотида, поэтому при репликации одна цепь двухцепочечной ДНК воспроизводится непрерывно, а вторая воспроизводится частями, которые позднее сшиваются. Из-за механизма репликации «опаздывающей» цепи она воспроизводится не полностью, и часть концевых фрагментов утрачивается.

Механизм, обеспечивающий ремонт теломер, был обнаружен в 1971 году советским биохимиком Алексеем Оловниковым. Примерно в середине 70-х уже американский цитогенетик Джек Шостак обнаружил, что внедренные в клетки дрожжей чужие ДНК какое-то время копируются, но со временем расщепляются до конца. Одновременно с ним аспирантка Кембриджского университета Элизабет Блэкберн осваивала методики секвенирования ДНК и смогла определить код концевых участков хромосом. В 1980 году Шостак и Блэкберн познакомились на научной конференции и договорились вместе провести эксперимент на дрожжах по присоединению теломер к чужим ДНК и внедрению их в клетки. Эксперимент прошел успешно: ДНК довольно длительное время воспроизводилась в клетке. В 1984 году, подтверждая теорию Оловникова, под руководством Блэкберн аспирантка-цитогенетик Кембриджа Кэрол Грейдер открывает механизм репарации теломер: она обнаружила фермент обратную транскриптазу, «пришивающую» повторяющуюся последовательность нуклеотидов, которую клетка воспринимала как незначащую, не содержащую генетическую информацию. Все трое в 2009 году получают Нобелевскую премию по медицине и физиологии, «за открытие механизмов защиты хромосом теломерами и фермента теломеразы».

Без репарации теломер наступает момент, когда от ДНК начинают «отрываться» ее значащие фрагменты. Число делений, которые может совершить клетка до момента окончательной потери теломер, называется «пределом Хейфлиха», и в среднем равно 50 делениям. В ответ на это повреждение клетка активирует «хранителя генома» — белок p53, регулирующий процесс программируемого самоуничтожения клетки, называемого апоптозом (от греч. apoptosis — листопад). Этот белок также участвует в реализации противоопухолевого иммунитета, вызывая гибель клеток, мутировавших из-за воздействия различных повреждающих факторов, например, ионизирующего излучения или токсинов. Такие же процессы происходят и в митохондриях. Митохондрии являются полуавтономными органоидами клетки, так как они содержат свою ДНК, имеют свой аппарат для синтеза белков и могут размножаться независимо от клетки. Митохондрии также начинают погибать из-за повреждения своего генома свободными радикалами, оставляя клетку без жизненно важной «энерговалюты» клетки — АТФ, обрекая ее на гибель.

Теория укорочения теломеров не единственная среди теорий старения.

Свободные радикалы

Если от действия токсинов и радиации можно как-то уберечь себя, то уже в самом нашем организме есть источник опасности стабильности нашей внутренней среды — продукты метаболизма молекулярного кислорода. Для производства АТФ необходимы ионы водорода, которые прокачиваются через фермент АТФазу, однако их необходимо утилизировать. Эволюция сочла нужным присоединять отработанные протоны к молекулярному кислороду, предварительно получившему две пары электронов, но молекула кислорода не всегда получает ровно 4 электрона, в результате чего образуются активные формы кислорода, больше известные как свободные радикалы. Свободные радикалы могут «отрывать» ионы от больших молекул и таким образом нарушать их структуру, вызывать их разрушение (например, разрывы в ДНК) или провоцировать цепную реакцию между самими радикалами. Чтобы препятствовать их накоплению, природа предусмотрела систему ферментов, преобразующих радикалы в стабильные молекулы. Например, фермент супероксиддисмутаза преобразует два неустойчивых радикала НО• в молекулу пероксида водорода Н2О2, который при участии фермента каталазы превращается в воду и молекулярный кислород, которые дальше могут использоваться по новой. Однако в ходе такого циклического обезвреживания радикалов их число в клетке (а, следовательно, и их повреждающее действие) лавинообразно растет, поэтому необходимо поступление с пищей антиоксидантов — сложных молекул, способных отдавать электроны и перераспределять внутри собственных атомарных электронных облаков оставшиеся электроны без потери структуры молекул и их свойств. Пример антиоксиданта — токоферол, более известный человечеству как витамин Е. Его свойства как антиоксиданта были открыты раньше, чем была установлена основная его роль — в 1931 году. Он связывает свободные радикалы, защищает белки от окисления и способствует включению селена в активный центр глутатионпероксидазы — еще одного фермента антиокислительной системы.

Академик, профессор МГУ Владимир Скулачев посмотрел на проблему свободнорадикального окисления под другим углом: он решил уже на этапе окислительного фосфорилирования предотвращать окислительные процессы (в химии окисление означает потерю молекулой электронов). В 1969 году в журнале Nature была опубликована его статья о свойстве липофильных катионов (например, ионов фосфония) перемещаться через мембрану митохондрий без нарушения баланса ионов на поверхности и внутри клетки. Поставив на место центральной теорию метаболического старения с мыслью о митохондрии как пусковом звене самоубийства клетки, он начал разработки митохондриально-адресованного антиоксиданта. В 1990-х годах британцы предложили присоединять к фосфонию витамин Е, однако вещество не только не проявляло антиоксидантных свойств, но и наоборот, обладало повышенной прооксидантной активностью. Ученым пришлось сделать откат, что поставило под угрозу саму идею изобретения такого антиоксиданта, но в 2003 году Скулачев решается на эксперимент: к иону фосфония он присоединяет пластохинон — вещество, участвующее в переносе электронов в световой фазе фотосинтеза. Опыт показал: синтезированное Скулачевым вещество действительно проявляет антиоксидантные свойства в митохондриях. Подобные вещества получили название «ионов Скулачева» и они уже проходят фармакологические испытания в качестве потенциального лекарства для лечения глаукомы.

Полностью исключить влияние активных форм кислорода все равно невозможно из-за постоянного образования свободных радикалов в естественных процессах, происходящих в клетке. Вследствие появления радикалов возможны изменения конфигурации белков. Поврежденный белок подлежит деградации с помощью ферментов, однако активность ферментов со временем падает (да, ферменты тоже имеют ограниченный ресурс работы) и они становятся неспособны распознавать белки с неправильной конфигурацией или поврежденной структурой. Происходит накопление дефектного белка, который встраивается на место правильного и начинает мешать работе клетки. По принципу конкурентного ингибирования клетка компенсаторно активирует образование новых белков с генов в надежде преодолеть влияние дефектных белков, однако для придания белку нужной формы задействуется еще один вид белков — шапероны. Все шапероны включаются в процесс формирования новых белков, только по неизвестной человечеству причине все идет не по плану: продолжает образовываться дефектный белок и его надо утилизировать ферментами, которые уже на этот момент либо заняты, либо не работают. Возникает порочный круг, приводящий к накоплению дефектного белка. Такой механизм объясняет возникновение болезни Альцгеймера: нейроны в избыточном количестве вырабатывают белок бета-амилоид, избыточное количество которого удаляется из клеток и впоследствии формирует бляшки. Сами нейроны накапливают в себе тау-белок, нарушающий работу цитоскелета, и погибают, оставляя своего рода «дыры» в нейрональной сети, и со временем эти дыры становятся только больше. Но и из этой, казалось бы, безвыходной ситуации есть выход. Уже разработаны стратегии по удалению бета-амилоида из клеток: остановить производство белка, разработать специфические ферменты для расщепления белка или изготовить сыворотку против бета-амилоида, которая укажет системе комплемента на враждебный объект. Для лечения же накопления тау-белка требуются дальнейшие исследования его роли в патогенезе болезни Альцгеймера.

Существует множество теорий старения, от статистических до молекулярных и эпигенетических, но, наверное, человек не сможет пойти против природы, рассматривая старение с разных точек зрения, поднимающих разные проблемы, и придумывая решения к ним, иначе он собственными руками остановит эволюцию.

Источник: www.fleming.pro

Комментарии: