Крестцовый отдел вегетативной нервной системы является симпатическим

Перевод из журнала Science

Родство между черепными и крестцовыми висцеральными нервами позвоночника было принято в течение столетия. Соответственно, крестцовые преганглионарные нейроны считаются парасимпатическими, так же как и ганглии в области малого таза, которые контролируют функции прямой кишки, мочевого пузыря, половой системы. В этой публикации раскрываются 15 фенотипических и онтогенетических особенностей, которые отличают пре- и постганглионарные черепные нейроны парасимпатической системы от симпатических грудопоясничного отдела у мышей. Каждая из особенностей доказывает, что крестцовый отдел неотличим от грудопоясничного. Таким образом, парасимпатическая нервная система получает импульсы исключительно от черепно-мозговых нервов, а симпатическая нервная система от спинномозговых нервов, включая торакальные и крестцовые. Это упрощенное разделение на две части предлагает новую основу для понимания тазовой физиологии, эволюции и развития вегетативной нервной системы.

Присоединение крестцового отдела к парасимпатическому отделу вегетативной нервной системы — как и связь черепного отдела с крестцовым — имеет древнее, хотя и простое происхождение: убеждение в этом уходит корнями в работу Уолтера Гаскелла, было оформлено Лэнгли, и с тех пор стало общепринятым. Доказательство получено благодаря нескольким сходствам крестцового отдела с краниальным: (I) анатомическому — область воздействия меньше, чем у грудопоясничного отдела, отличаясь от него отсутствием иннервации конечностей, а также недостатком проекций на паравертебральный симпатический ствол; (II) физиологическому — влияние на некоторые органы противоположно грудопоясничному отделу; и (III), фармакологическому — общая чувствительность к мускариновым антагонистам. Однако не хватало анализа клеточного фенотипа. И вот учёные определяют дифференциальные генетические сигнатуры и зависимости для парасимпатических и симпатических нейронов, как пре-, так и постганглионарных. Когда они пересматривали крестцовый вегетативный отдел у мышей с такого ракурса, они обнаружили, что его лучше охарактеризовать как симпатический, нежели парасимпатический.

Черепные парасимпатические преганглионарные нейроны образуются в предшествующей заднему мозгу области и экспрессируют ген Phox2band, ко всему прочему формирующий бранхиогенные двигательные нейроны. Постмитотические предшественники мигрируют дорсально с образованием ядер (таких как дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва) и проецируются через дорсолатеральные точки выхода в несколько ответвлений черепно-мозговых нервов для иннервации парасимпатических и энтеральных ганглиев. В противоположность этому, в грудном и верхнем поясничном отделе (далее просто грудном) преганглионарные нейроны, которые являются симпатическими, имеют общее, как полагают, происхождение с соматическими мотонейронами. Подразумевается, что они образуются в области предшественников мотонейронов (только дорсальнее группы P3) — то есть из клеток-предшественников, которые синтезируют фактор транскрипции OLIG2 вида белкового домена спираль-петля-спираль (bHLH). Симпатические преганглионарные предшественники затем отделяются от соматических мотонейронов, чтобы сформировать интермедиолатеральный столб у млекопитающих, затем проецируются в вентральные корешки спинномозговых нервов вместе с аксонами соматических мотонейронов, и с помощью белых соединительных ветвей образуют синапсы на нейронах паравертебральных и превертебральных симпатических ганглиев.

Мы стремились сравнить генетический состав и зависимости нижних поясничных и крестцовых преганглионарных нейронов (ниже просто «крестцовых») с черепными (парасимпатическими) и грудными (симпатическими). В качестве представителя черепных преганглионарных нейронов исследователи сосредоточили свое внимание на дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва, скоплении нейронов уже хорошо очерченном на 13–14 день эмбрионального развития (E13.5), которое синтезирует везикулярный переносчик ацетилхолина (VAChT) (рис. 1В). Грудные и крестцовые преганглионарные нейроны, которые образуют медиолатеральный столб, не синтезируют VAChT на данном этапе, несмотря на их возможную холинергическую природу. Чтобы локализовать их, был использован их общий маркер — синтаза оксида азота (NOS) (рис.1, A и B), — который отсутствовал на дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва на E13.5 (рис.1В) или позже (рис. S1). Таким образом, синтез NOS характеризует грудные и крестцовые, но не черепные преганглионарные нейроны.

В отличие от черепных (парасимпатических) преганглионарных нейронов, грудные (симпатические) преганглионарные нейроны не только не экспрессируют Phox2b или его паралог Phox2a на E13.5, но так же образуются из клеток-предшественников без Phox2b и не зависят от Phox2b при дифференцировки (рис. 1, от C до F, левый и средний столбцы), — зато зависят от OLIG2 (рис. 1G). Крестцовые преганглионарные нейроны в этом плане такие же, как и грудные (рис. 1, от С до G, средний и правый столбцы). На E13.5, транскрипция факторов Tbx20, Tbx2 и Tbx3 была выражена у черепных (парасимпатических) нейронов, но её не было ни у грудных (симпатических), ни у крестцовых преганглионарных нейронов (рис. 1, от Н до J, и рис. S2). Фактор транскрипции Foxp1, определяющий фактор грудных преганглионарных нейронов, эксперссировался крестцовыми, но не черепными преганглионарными нейронами (рис. 1К). Дифференциальная экспрессия Phox2b, Tbx20 и FoxP1 между черепными и всеми спинномозговыми преганглионарными нейронами, грудного и крестцового отделов, также наблюдается на E16.5 (рис. S3). В результате, онтогенез и транскрипционная сигнатура крестцовых преганглионарных нейронов были неотличимы от грудных и, следовательно, симпатических нейронов.

Грудные и крестцовые преганглионарные нейроны располагаются в медиолатеральной области спинного мозга, а их аксоны выходят вентрально, в то время как черепные преганглионарные нейроны имеют менее систематизированную топографию, и их аксоны выходят дорсально. Эти сходства крестцового отдела с грудным, а также различия их обоих с краниальным противоречат понятию парасимпатической системы с момента её первого описания.

Крестцовые преганглионарные нейроны проводят импульс в тазовое сплетение (рис. S4 и S5) на периферические нейроны, которые считаются парасимпатическими. Поскольку доля тазовых ганглиозных нейронов получают импульсы от верхних поясничных и, следовательно, от симпатических преганглионарных нейронов, тазовый ганглий считается смешанным — симпатическим и парасимпатическим. Такое определение оказывается проблемным для клеток, которые получают двойную иннервацию от поясничного и крестцового отделов. Симпатическая идентичность грудных и крестцовых преганглионарных нейронов, которая раскрывается в этой публикации, делает вопрос спорным. Несмотря на это, учёные искали внутриклеточный критерий, который бы подтвердил симпатический характер всех тазовых ганглиозных клеток в виде генов, дифференцированно выраженных в симпатических ганглиозных клетках в отличие от парасимпатических нейронов в любом другом месте в вегетативной нервной системе. Нейромедиаторные фенотипы не соответствуют симпатическому или парасимпатическому отделам вегетативной системы, потому что холинергические нейроны в тазовом ганглии включают в себя как "парасимпатические", так и "симпатические" ганглиозные клетки, так как это определено связями , а истинные симпатические нейроны паравертебрального ствола являются холинергическими. Тем не менее, исследователи обнаружили, что три фактора транскрипции, которые экспрессируются и необходимы в симпатоадреналовой системе — Islet1, Gata3 и Hand1 — не выявлялись в парасимпатических ганглиях, таких как в крылонебных, подчелюстных или ушных (рис. 2 и рис. S6), [хотя Islet1 экспрессируется в ресничном ганглии и Gata3 в сердечных ганглиях, которые, таким образом, отклоняются от канонической парасимпатической молекулярной сигнатуры]. С другой стороны, было обнаружено, что два паралогичных гомеобоксных гена Hmx2 и Hmx3 являются специфическими маркерами всех парасимпатических ганглиев, в отличие от симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников (рис. 2 и фиг. S6 и S7). Все клетки тазового ганглия экспрессировали Islet1+, Gata3+, Hand1+, Hmx3- и Hmx2- на E13.5 (рис. 2) и на E16.5 (рис. S8), равно как и меньшие отдельные ганглии тазовых органов (рис. S8). Таким образом, у всех имелся симпатический транскрипционный «отпечаток пальца». Кроме того, ганглий Ремака, классически считающийся парасимпатическим, отобразил Islet1+, Hand1+, Hmx3- сигнатуры, и, соответственно, является симпатическим (рис. S9).

Наконец, был проверен тазовый ганглий на контрастных режимах развития симпатических и парасимпатических ганглиев. Парасимпатические ганглии, в отличие от симпатических, возникают в результате миграции предшественников Sox10+/Phox2b+ шванновских клеток вдоль их будущего преганглионарного нерва по направлению к месту формирования нервного узла и не образуют его, если эти нервы отсутствуют. На E11.5 пояснично-крестцовое сплетение, которое дает начало тазовому нерву, вытянуло некоторые волокна, которые достигли бокового и рострального краев зачатка тазового ганглия и большинство из которых уже расположились далеко впереди него (рис. 3А и видео S1). Эти волокна были покрыты клетками, экспрессирующими Sox10+, но не экспрессирующими Phox2b (рис. 3B), в отличие от черепно-мозговых нервов, которые образуют парасимпатические ганглии на той же стадии (рис. 3E). Удаление всех моторных волокон у эмбрионов с OLIG2-/- оставило только два тонких, предположительно, сенсорных, выступа от крестцового сплетения (рис 3C), а также сильно уменьшило количество клеток с Phox2b+ (рис 3D и рис S10). Несмотря на эту массовую атрофию, тазовый нервный узел оказался нетронутым (рис. 3C, рис. S10 и видео S2). Это было проверено количественно на E13.5 (рис. 3, F и G). Хотя 50% клеток тазового ганглия являются постганглионарными к тазовому нерву, тазовый нервный узел формируется раньше и независимо от нерва, как и подобает симпатическому ганглию, а не парасимпатическому.

Таким образом, крестцовый отдел вегетативной нервной системы является хвостовым форпостом симпатического отдела (рис. 4 и рис. S11), а сама вегетативная нервная система разделена на краниальную и спинальную части, в соответствии с определенными эволюционными теориями. Это новое понимание анатомии учитывает многие данные, которые были в противоречии с предыдущими. Например, хотя обычно схемы представляют крестцовый путь к прямой кишке как дисинаптический, т.е. вагус-подобный, то он на самом деле, в основном, если не исключительно, трисинаптический, т.е. симпато-подобный. Несмотря на догму об антагонизме между поясничным и крестцовым отделами, проявляющемся действием на мышцу-детрузор мочевого пузыря, торможение от поясничного отдела экспериментально отсутствует или имеет сомнительную функциональную значимость. Синергизм поясничного и крестцового отделов, проявляющийся расширением сосудов во внешних половых органах показывает преемственность действия, а не антагонизм, как предлагает старая модель, от грудопоясничного отдела к крестцовому. Симпатическая подлинность всех крестцовых и тазовых вегетативных нейронов, которую раскрывают новые данные, обеспечивает основу для открытий в тазовой нейроанатомии и физиологии.

Источник:

DOI: 10.1126/science.aah5454

Видео S1: https://youtu.be/mn5nNJazNyo

Видео S2: https://youtu.be/90Zazf75yFc

Источник: vk.com

Комментарии: