В шизофрении обвинили иммунитет

Шизофрения может начаться с того, что иммунный белок заставляет нейроны слишком активно разрушать контакты между собой.

Исследования, посвящённые генетическим причинам сложных психоневрологических болезней - таких, как аутизм, шизофрения и т. д. - на первый взгляд сводятся к двум противоположным выводам: в одних работах утверждается, что такие заболевания могут быть обусловлены множеством разных генетических аномалий в разных генах, в других же всё внимание уделяется какому-то одному главному гену. Так, летом прошлого года мы писали о результатах, полученных большим научным коллективом из Гарварда, Массачусетского технологического института и Института Броуда: в статье в Nature авторы говорили о том, что по их данным число генетических зон риска для шизофрении равно аж 108. А в новой статье, опубликованной опять же в Nature, обсуждается только лишь ген с4, избыточная активность которого с высокой вероятностью приводит к шизофреническому расстройству.

Синаптический контакт между нейронными отростками, синим выделены пузырьки-везикулы с нейромедиатором. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)

На самом деле здесь противоречия нет, и исследователи вовсе не делятся на «сторонников ста генов» и «сторонников одного гена». В случае шизофрении необходимо учитывать как совокупное действие мутаций, так и вклад каждой из них. У каждого человека можно найти несколько десятков «шизофренических» генетических аномалий, однако именно у больных их будет больше; кроме того, среди них можно вычленить «более главные» и «менее главные».

Чтобы выловить все мутации, используют методы полногеномного анализа: сравнивают гены у нескольких тысяч и десятков тысяч человек, как здоровых, так и больных. Например, в той работе, в которой нашли 108 генетических зон риска, анализировали генетические данные около 37 000 больных шизофренией и 117 000 здоровых людей. Тогда же выяснилось, что некоторые гены, повышающие вероятность болезни, отвечают за иммунитет, а именно - относятся к главному комплексу гистосовместимости: они кодируют белки клеточной мембраны, которые помогают иммунитету отличить здоровые клетки от больных и координируют работу разных отделов иммунной системы.

Однако, несмотря на явную связь главного комплекса гистосовместимости с шизофренией (про это известно достаточно давно, так что наш заголовок «В шизофрении обвинили иммунитет» выглядит здесь некоторой натяжкой), конкретных кандидатов долгое время обнаружить не удавалось. Тем не менее, Стиву Маккэрроллу (Steve McCarroll) и его коллегам (они, как и авторы первой работы, являются сотрудниками Гарвардского университета и Института Броуда) удалось найти ген, который по статистике мог бы претендовать на роль «главного иммунного гена шизофрении» - им оказался вышеупомянутый с4. Он располагается на шестой хромосоме, причём здесь его может быть до четырёх копий. С другой стороны, у с4 есть несколько вариантов, или аллелей: с4а-короткий, с4b-короткий, с4а-длинный и с4b-длинный. То есть в целом активность гена с4 складывается из того, какие его варианты и в каком числе копий присутствуют у человека.

Активность того или иного гена можно оценить по уровню матричной РНК (мРНК), которая на нём синтезируется: чем активнее ген, тем больше с него снимается мРНК. Авторы работы оценили уровень РНК разных аллелей с4 у 30 000 пациентов с шизофренией и 35 000 здоровых людей и пришли к выводу, что тесней всего с шизофренией связан вариант с4а. Дополнительные эксперименты показали, что в мозге у больных уровень РНК от с4а в 1,4 раза больше, чем у здоровых.

Белок, кодируемый с4, входит в так называемую систему комплемента - её белки постоянно присутствуют в крови, помогая иммунным клеткам нацеливаться на разнообразные патогены и уничтожать их. Белки комплемента взаимодействуют друг с другом в сложных комбинациях, и про С4 известно, что он связывается с С3. А вот С3, в свою очередь, играет особую роль в нейронах: он помогает уничтожать лишние межнейронные контакты - синапсы. Мы знаем, что эффективность работы нейронной цепи зависит от того, как её элементы - нервные клетки - соединены друг с другом, насколько вся сеть оказывается разветвлена и «прошита» контактами. Если контактов мало, это плохо, но если их слишком много, то это тоже плохо - импульсы бродят по ненужным каналам, возрастает информационный шум и т. д.

Источник: www.nkj.ru

Комментарии: