Конец серотониновой теории депрессии?

Основной теорией развития депрессии на сегодняшний день считается моноаминовая теория. Она предполагает, что возникновение этого психического расстройства связано с нарушением баланса биологически активных веществ (БАВ) моноаминовой группы в головном мозге, в частности – серотонина. Несмотря на то что серотониновая теория в течение десятилетий была и на данный момент остается наиболее влиятельной в медицине, исследователи до сих пор не проводили масштабных обзоров, обобщающих соответствующие доказательства в ее поддержку. Этот пробел в изучении генеза депрессии удалось заполнить европейской команде исследователей, которая опубликовала свою работу в журнале Molecular Psychiatry. Полученные ими результаты заставляют пересмотреть устоявшиеся убеждения.  

Credit: public domain

Моноаминовая теория предполагает, что возникновение депрессии связано с дефицитом таких БАВ, как адреналин, дофамин, норадреналин, мелатонин и серотонин. В частности, считается, что низкое содержание или активность в головном мозге последнего играет решающую роль в развитии депрессивных состояний. Именно серотониновая теория на протяжении десятилетий обеспечивала обоснование широкого применения антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) для лечения депрессии.

Нацеленность на восстановление баланса серотонина при депрессии по-прежнему превалирует в медицине, однако в последние годы серотониновая теория начала подвергаться некоторой критике. Чтобы определить, подтверждают ли имеющиеся в научном сообществе данные роль серотонина в этиологии депрессии, международная команда исследователей составила систематический «зонтичный» обзор (так называемый «обзор обзоров», имеет самый высокий уровень доказательности). В частности, авторы проверили, действительно ли депрессия связана с признаками снижения концентрации или активности серотонина в головном мозге.

Авторы определили шесть основных тем исследований, которые регулярно проводятся в контексте подтверждения серотониновой теории депрессии, и получили следующие результаты.

1 Серотонин (5-НТ) и его метаболит 5-HIAA

5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA) – основной метаболит серотонина. Измерение концентрации этого вещества в жидкостях организма (крови, плазме, моче, спинномозговой жидкости) наиболее часто проводится в исследованиях, посвященных изучению депрессии. Главный вопрос – характерны ли более низкие уровни серотонина и 5-HIAA в жидкостях организма при депрессии?

Один из избранных мета-анализов выявил более низкие концентрации 5-НТ в плазме женщин с депрессией, находящихся в постменопаузальном периоде. Однако статистической значимости после поправки на множественные сравнения в работе выявлено не было. В двух мета-анализах не обнаружились доказательства связи между концентрациями 5-HIAA и депрессией.

2. Рецепторы серотонина

Среди сорока выявленных рецепторов к серотонину рецептор 5-HT_1A наиболее часто становится предметом исследований. Этот тип рецепторов известен как ауторецептор, пресинаптически подавляющий высвобождение серотонина (то есть на этапе выхода его в синаптическую щель). Если депрессия – результат снижения активности серотонина, вызванный аномалиями в рецепторе 5-HT_1A, то у людей с депрессией можно было бы ожидать повышенной активности этих рецепторов. Главный вопрос, который предъявляется к исследованиям в этой категории – изменяется ли количество серотониновых рецепторов у людей с депрессией?

Два избранных мета-анализа показали, что у людей с депрессией наблюдается как отсутствие различий в работе 5-HT_1A по сравнению с контрольной группой, так и более низкий уровень активности рецептора. Кроме того, в исследованиях отмечалось, что прием антидепрессантов испытуемыми в этих исследованиях не прекращался, что могло сильно повлиять на итоговые данные.

3. Транспортер серотонина (SERT)

Белок-переносчик серотонина (SERT) транспортирует выделенный из синапса серотонин обратно в пресинаптический нейрон, тем самым снижая его концентрацию в синаптической щели. Блокаторы SERT оказались эффективными средствами против депрессии. Ключевая проблема, которая ставится в исследованиях, связанных с этим белком, – свойственно ли для людей с депрессией наличие большего количества молекул переносчика серотонина?

Три мета-анализа, основанные на 40 самостоятельных исследованиях, показали, что снижение связывания SERT возможно в некоторых областях мозга. Но в обзорах области друг другу не соответствуют. Связи между количеством и активностью SERT и развитием депрессии не обнаружилось. Однако в большинстве включенных исследований участвовали исключительно те люди, в анамнезе которых числился прием антидепрессантов или других психотропных препаратов. Так же отмечается, что ни один из анализов не содержал поправок на множественное сравнение.

4. Истощение триптофана

Триптофан – предшественник серотонина. В изучении вопроса о том, может ли истощение триптофана вызывать депрессию, исследователи применяют триптофановую диету. Две избранные обзорные работы, которые проводились более 10 лет назад, показали, что настроение после триптофанового голодания снижается. У людей с депрессией при этом показано несколько большее снижение настроения после истощения запасов этого вещества.

Однако систематическая выборка из недавно опубликованных исследований, проведенных на здоровых добровольцах, по результатам анализа не показала влияния триптофановой диеты на настроение.

5 и 6. Ген SERT и стресс

Ген SERT кодирует переносчик серотонина. Ранее предполагалось, что депрессия связана с наличием коротких повторов в промоторной области гена (5-HTTLPR) которые вызывают снижение экспрессии мРНК SERT. Лишь недавно этой гипотезе стали предпочитать версию о том, что с таким вариантом гена депрессия может развиться только в условиях постоянного стресса. Однако два недавних крупных высококачественных исследования не обнаружили связи между таким геном SERT и стрессом при депрессии.

Исследователи пришли к заключению, что убедительных доказательств о связи депрессии с низкими концентрациями серотонина или его низкой активностью нет. Тем не менее, стоит отметить, что авторы признают зависимость качества их собственного анализа от качества исследований, которые они включали в обзор. Некоторые из работ по шкале оценки качества AMSTAR-2 были классифицированы как работы низкого качества.

Авторы отмечают, что серотониновая теория формирует у людей, страдающих депрессией, уверенность в том, как они понимают свое настроение. Это приводит к пессимистическому взгляду на исход депрессии и негативным ожиданиям относительно возможности регулирования настроения. Опасность слепой веры в идею о химическом дисбалансе БАВ в головном мозге состоит во влиянии ее на решения о том, следует ли начать или продолжать принимать антидепрессанты. Это может отбить у людей охоту прекращать лечение, что, в свою очередь, может привести к пожизненной зависимости от этих препаратов.

Текст: Анна Удоратина

The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence by Joanna Moncrieff et al., Molecular Psychiatry. Published July 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0

Источник: neuronovosti.ru

Комментарии: