Образование ковалентных сшивок между гистонами и нейромедиаторами влияет на активность нейронов

Ковалентное присоединение разных химических групп к молекулам гистонов – важнейший механизм регуляции экспрессии генов. Под влиянием крепко «пришитого» довеска гистоны могут локально изменять структуру хроматина, а этот фактор, в свою очередь, непосредственно влияет на активность генов. Иногда хроматин уплотняется, и гены становятся недоступны для других белков, включая РНК-полимеразу. Порой гистоны, напротив, «открывают» хроматин, повышая доступность генов для белков. Количество известных химических групп, которые могут ковалентно связываться с гистонами, постоянно растет. Известно, что в качестве ковалентно присоединенных групп могут выступать даже нейромедиаторы серотонин и дофамин. Было также установлено, что дофамин и серотонин присоединяются преимущественно к одному из остатков глутамина в составе гистона H3, причем эта метка носит активирующий характер. А совсем недавно была опубликована работа (https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3), в которой было показано, что присоединение серотонина и дофамина к гистонам может оказывать влияние на функционирование нейронов. Но обо всем по порядку.

В случае различных модификаций гистонов часто действует пара ферментов, которых называют «читателем» и «писателем». «Писатель» вносит новые метки на гистоны, а «читатель» интерпретирует их в виде тех или иных регуляторных процессов. Но кто «пишет» и «читает» серотониновые и дофаминовые метки? Главным «подозреваемым» по части присоединения серотонина оказался белок TG2: в его отсутствие в клетках серотониновые метки исчезали. Более того, отсутствие серотонина в среде приводило к тому, что уже внесенные серотониновые метки пропадали, причем при наличии в среде ингибиторов TG2 серотониновые метки оставались на месте. Авторы работы заключили, что TG2 работает не только как «писатель», но и как «ластик», который может удалять те же метки, которые и вносит.

Химически серотонин и дофамин относятся к группе соединений, известных как моноамины. В ее состав входят и другие нейромедиаторы, например, норадреналин и гистамин. Выяснилось, что TG2 не только добавляет метки из серотонина и дофамина к белкам: она может заменять одну моноаминную группу на другую! В целом, TG2 является регулятором присоединения разных моноаминов к H3. Но при чем тут нейроны?

Дальнейшие исследования показали, что модификация гистона H3 моноаминами демонстрирует суточные ритмы. В центре исследования оказалась особое ядро внутри мозга, которое уникально тем, что в нем функционирует фермент, превращающий гистидин в гистамин. Одна из функций этой структуры — поддержание суточного ритма, и важнейший элемент этой регуляторной реакции — модифицированный моноаминами гистон H3, экспрессирующийся в клетках ядра. Влияют они и на ритмические реакции организма. Авторы работы полагают, что, вполне возможно, серотонилирование и дофаминилирование, точнее, нарушения в этих процессах имеют медицинское значение.

Источник: www.nature.com

Комментарии: