Короткий бикфордов шнур – прогерия взрослых – синдром Вернера

В прошлом очерке мы познакомились с детской прогерией, причиной для развития которой служит мутация в гене, кодирующем белок ядерной ламины, но если есть детская форма – то должна быть и взрослая, и она действительно есть. Это заболевание носит название синдрома Вернера. Однако, зачем плодить сущности и выделять ещё одну нозологию, ключевое отличие которой заключается в том, что она поражает взрослых?

Вообще, медики любят плодить сущности – это, такая дисциплина специальной олимпиады, но в данном случае всё не так просто. Но для того, чтобы разобраться в этом вопросе, следует начать с момента описания этого заболевания.

А произошло это в 1904 году, к этому времени, прогерия детского типа или болезнь Хатчинсона-Гилфорда уже была известна врачебному сообществу. Тем не менее, когда на приём к немецкому офтальмологу обратилось сразу четыре молодых человека из одной семьи со старческой катарактой, что-то заставило его усомниться в том, что он имеет дело именно с детской прогерией. В первую очередь, его смутил возраст пациентов: детская прогерия дебютирует, в большинстве случаев, в дошкольном возрасте, а его пациенты росли и развивались нормально. Почти. И это стало второй особенностью, на которую Вернер обратил внимание. Ни один из его пациентов не прошёл через т.н. ростовой скачок пубертатного периода – этап в развитии человека, когда он быстро увеличивает рост и массу. Это заставило Отто Вернера заподозрить, что он имеет дело с новым, отличающимся от синдрома Хатчинсона состоянием, и даже написать на материале четырёх пациентов докторскую диссертацию, в которой он предположил, что новое заболевание является генетическим и передаётся аутосомно-рецессивным путём, т.е. заболевают те из потомков, кто получит от каждого из родителей по одной копии дефектного рецессивного гена.

Тем не менее, заболевание оставалось крайне редким, и на фоне остальных проблем человечества, таких как шестая пандемия холеры, тиф, туберкулёз, Первая Мировая и Испанка, не очень-то привлекала к себе внимание. Новый всплеск интереса к синдрому Вернера произошёл только в середине 30-хх – начале 40-хх годов и, как ни странно, в связи с тем, что в лидеры по сокращению народонаселения планеты Земля выбился новый герой – рак, который серьёзно потеснил своих конкурентов из лагеря инфекционных болезней.

Два терапевта из Нью-Йорка - Агатсон и Гартнер - обратили внимание, что больные с синдромом Вернера, которые нет–нет, да и попадали в зону внимания медиков, значительно чаще заболевают злокачественным новообразованиями.

В 1941 году синдромокомплекс, включающий в себя преждевременное старение, склонность к сердечно-сосудистым заболеваниями и злокачественным новообразованиям, который передаётся аутосомно-рецессивным путем, другие два исследователя - Оппенгеймер (не родственник) и Кугель - предложили обозначать, как синдром Вернера.

Однако, ещё 40 лет оставалось неясным, что за генетическая поломка лежит в его основе, пока в 1981 году генетики не обнаружили специфический ген WRN, который располагается на коротком плече 8-й хромосомы.

Этот ген кодирует белок, WRN, который относится к семейству геликаз (или хеликаз) – особых ферментов, которые принимают участие в транскрипции и репликации ДНК. Сам по себе этот белок представляет собой последовательность аминокислот длиной 1432 остатка. В настоящее время известно около 60 различных мутаций гена WRN, которые могут приводить к нарушению структуры соответствующего белка.

Но какие функции выполняют хеликазы вообще, и WRN в частности? Как, наверняка, помнит читатель из курса общей биологии, нить ДНК представляет собой двуцепочечную спираль. Соответственно, для того, чтобы тот или иной её участок стал доступен для считывания (транскрипции) или репликации (удвоения) – его необходимо «распрямить» - превратить из спиральной – в линейную молекулу. Одним из белков, которые выполняют эту почётную обязанность, и является хеликаза WRN. Однако, у этого белка есть ещё несколько интересных функций.

Сам по себе этот фермент, действительно, «просто» распрямляет молекулу ДНК, но вступив во взаимодействие с другими белками, он начинает выполнять и другие важные функции.

Так, при образовании комплекса с Ku-белком, этот комплекс способен восстанавливать двуцепочечные разрывы молекулы ДНК, которые могут возникать в процесс репликации. И если такой активности не будет, клетки не смогут восстанавливать нормальную структуру ДНК, и подвергаются запрограммированной клеточной смерти - апоптозу.

Что любопытно, для того, чтобы запустить этот самый апоптоз, тоже необходим белок WRN. Он образует комплекс, с белком «ангелом-хранителем» клеток – р53. Работает это следующим образом – белок WRN, двигаясь по цепи ДНК, выявляет повреждённый участок, на этом участке он «застревает», как бы маркеруя его. Если повреждение не удаётся восстановить, к нему присоединяется белок р53, и этот комплекс через цепь белков-киназ запускает механизм разрушения клетки. Если этого не произойдёт, то клетка с поломкой генетического аппарата продолжит делиться и создаст злокачественную клональную линию – опухоль. В этом кроется секрет более высокого риска развития онкологических заболеваний у больных синдромом Вернера.

Но и это ещё не всё. Активность белка WRN, необходима для поддержания стабильности и длины теломер, т.е. он обладает теломеразной активностью.

Для того, чтобы проникнуться важностью этого процесса, необходимо немного вспомнить процесс репликации ДНК. Чтобы процесс репликации – удвоения ДНК - начался, необходимо присоединить ферменты синтеза к цепям ДНК, таким ферментом является ДНК-полимераза. Однако, сложность заключается в том, что ДНК-полимераза не способна работать с нуля – для старта её работы, необходимо предварительное появление небольшого РНКового фрагмента – «затравки», который может «собирать» другой фермент – РНК-полимераза. После того, как репликация завершиться, другие ферменты – «удалят» фрагмент РНК, а третьи – достроят вместо него ДНКовый мостик. Если процесс происходит в кольцевой молекуле ДНК, как у бактерий – то проблем не возникает, но у эукариотических (обладающих обособленным ядром) организмов молекула ДНК – линейная. Получается, что после каждого раунда репликации, молекула ДНК станет короче на несколько десятков (а то и сотен) нуклеотидов, а это приведёт к разным нехорошим последствиям – например – произойдёт сдвиг рамки считывания, т.е. набор закодированных сигналов превратится в бессмысленный шум. Поэтому в ходе эволюции появился механизм, который позволяет этого избежать. На концах каждой хромосомы есть специальные, ничего не значащие последовательности нуклеотидов, длиной в несколько тысяч пар. После каждого раунда репликации они становятся короче на 50 – 100 пар, и с помощью ферментов – теломераз – немного достраиваются, в результате никакого сдвига рамки считывания не происходит.

Теломера – это некое подобие бикфордова шнура, с той лишь разницей, что они могут немного удлиняться. Когда длина теломер критически сокращается, в клетке активируются процессы апоптоза, и она самоликвидируется. По одной из гипотез, именно длиной теломер обусловлен знаменитый предел Хейфлиха.

Но вернёмся к нашим баранам, вернее к WRN белку. Если в результате мутации он лишается своей теломеразной активности, то «горение» теломеразного шнура происходит быстрее и, соответственно, клетка быстрее подходит к своему печальному итогу. В свою очередь, в организме снижаются репаративные возможности, и он, в прямом смысле, стареет быстрее.

По этой причине, синдром Вернера считают одной из самых достоверных моделей физического старения.

Так или иначе, но в отличие от прогерии детского типа, от синдрома Вернера в настоящее время лекарств нет. А вся терапия сводится к лечению сопутствующих заболеваний.

На 2006 год в мире зарегистрировано около 1300 живых пациентов с таким диагнозом. По данным эпидемиологических наблюдений распространённость болезни в популяции составляет 1 случай на 100 тыс. человек с некоторыми флюктуациями, например, в Японии частота болезни составляет 1 случай на 20 – 40 тыс. человек, а на Сардинии – 1 случай на 50 тыс. Такое существенное отклонение объясняется т.н. «эффектом основателя» - одним из генетико-автоматических процессов, основой которого является частота распространения генов в замкнутой популяции, как следствие частоты этих генов среди первых поселенцев – основателей – этой популяции.

А теперь попробуем ответить на вопрос, который прозвучал в конце прошлой заметки – от какой же из форм прогерии страдали аборигены планеты Надежда, из повести «Жук в муравейнике». Согласно имеющейся информации, дебют заболевания приходился на возраст 12 лет (что примерно соответствует возрасту пубертатного периода), после чего начиналось стремительное старение, а общая продолжительность жизни едва превышала 20 лет. Таким образом, можно предположить, что у этих людей была распространена прогерия взрослого типа. По данным современных исследователей, средняя продолжительность жизни в странах с развитой медициной, составляет 40 – 50 лет. Так что можно предположить, ещё и то, что уровень медицины на Надежде был не высок. Что и потребовало вмешательства более высокоразвитой цивилизации Странников. Такая история.

Как говорит один кинообзорщик – читайте хорошие книги, смотрите хорошие фильмы!

До новых встреч!

Список использованной литературы:

1. Epstein CJ, Martin GM, Schultz AL, Motulsky AG (1966). "Werner's syndrome a review of its symptomatology, natural history, pathologic features, genetics and relationship to the natural aging process". Medicine (Baltimore). 45 (3):

2. Goto M, Rubenstein M, Weber J, Woods K, Drayna D (Feb 1992). "Genetic linkage of Werner's syndrome to five markers on chromosome 8". Nature.

3. Kusumoto R, Dawut L, Marchetti C, Wan Lee J, Vindigni A, Ramsden D, Bohr VA (2008). "Werner protein cooperates with the XRCC4-DNA ligase IV complex in end-processing". Biochemistry. 47 (28)

4. Kyng KJ, May A, K?lvraa S, Bohr VA (2003). "Gene expression profiling in Werner syndrome closely resembles that of normal aging". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (21)

5. Hasty P, Campisi J, Hoeijmakers J, van Steeg H, Vijg J (2003). "Aging and genome maintenance: lessons from the mouse?". Science. 299 (5611)

6. Masala MV, Scapaticci S, Olivieri C, Pirodda C, Montesu MA, Cuccuru MA, Pruneddu S, Danesino C, Cerimele D (2007). "Epidemiology and clinical aspects of Werner's syndrome in North Sardinia: description of a cluster". Eur J Dermatol. 17 (3):

7. Navarro CL, Cau P, L?vy N (2006). "Molecular bases of progeroid syndromes". Hum. Mol. Genet. 15 Spec No 2:

8. Oshima J, Martin GM, Hisama FM (February 2012) [1993–]. "Werner Syndrome". In Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al. (eds.). GeneReviews. Seattle WA: University of Washington, Seattle.

9. Oshima J, Martin GM, Hisama FM. Werner Syndrome. 2002 Dec 2 [Updated 2012 Dec 13]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993

10. Salk D, Au K, Hoehn H, Martin GM (1981). "Cytogenetics of Werner's syndrome cultured skin fibroblasts: variegated translocation mosaicism". Cytogenet. Cell Genet. 30 (2)

11. "Werner syndrome". Genetics Home Reference. Retrieved 18 March 2013.

12. Werner, Otto (1985). "On Cataract in Conjunction with Scleroderma". Werner's Syndrome and Human Aging. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 190.

Текст:

Редактура:

Источник: vk.com

Комментарии: