От астроцита до нейрона: история одного превращения в живом мозге |
||
МЕНЮ Главная страница Поиск Регистрация на сайте Помощь проекту Архив новостей ТЕМЫ Новости ИИ Голосовой помощник Разработка ИИГородские сумасшедшие ИИ в медицине ИИ проекты Искусственные нейросети Искусственный интеллект Слежка за людьми Угроза ИИ ИИ теория Внедрение ИИКомпьютерные науки Машинное обуч. (Ошибки) Машинное обучение Машинный перевод Нейронные сети начинающим Психология ИИ Реализация ИИ Реализация нейросетей Создание беспилотных авто Трезво про ИИ Философия ИИ Big data Работа разума и сознаниеМодель мозгаРобототехника, БПЛАТрансгуманизмОбработка текстаТеория эволюцииДополненная реальностьЖелезоКиберугрозыНаучный мирИТ индустрияРазработка ПОТеория информацииМатематикаЦифровая экономика
Генетические алгоритмы Капсульные нейросети Основы нейронных сетей Распознавание лиц Распознавание образов Распознавание речи Творчество ИИ Техническое зрение Чат-боты Авторизация |
2022-10-02 12:01 Методика перепрограммирования астроцитов (глиальных клеток) в нейроны для лечения двигательных нарушений при болезни Паркинсона - апробирована в мозге мыши. К сожалению, есть несколько препятствий на пути применения данной методики для лечения людей с болезнью Паркинсона. Но это не значит, что эти препятствия со временем не будут учёными-биологами преодолены. В журнале Nature была опубликована статья американских и китайских биологов: Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons ( под номером [4] в списке литературы в конце данного поста). На русском языке содержание изложила нейробиолог Алина Сулейманова на сайте "Биомолекула". Вы узнаете о том, как ученые убили двух зайцев сразу: провели превращение клеток в мозге живой мыши и при помощи этого шага избавили ее от проблем, вызванных гибелью клеток мозга. Двигательные расстройства при болезни Паркинсона обусловлены потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции головного мозга. Причина гибели этих клеток кроется в нарушении их метаболизма: рост концентрации белка ?-синуклеина и выведение из строя «энергетических станций клетки» — митохондрий — приводит к необратимым последствиям [1]. Признаки болезни — повышение тонуса мышц, дрожь в руках, замедленные движения, — развиваются постепенно, по мере снижения уровня дофамина. Наряду с двигательными расстройствами появляется тревога, нарушается сон и страдают когнитивные функции. Борьба с недугом основывается на лекарстве леводопе [2]. Прием этого вещества позволяет компенсировать симптомы, но не предотвратить потерю нейронов. Поэтому исследователи разрабатывают альтернативные пути лечения: например, применение нейротрофических факторов [3]. Еще один способ восполнить утраченное — получить нейроны путем превращения в них других клеток, иными словами, репрограммированием. Именно так поступили главные герои этой статьи — ученые, которым удалось получить нейроны из клеток глии в живом мозге мыши! Как исследователи совершили этот шаг? И, самое главное, помог ли он восстановиться мышкам, у которых воспроизвели симптоматику болезни Паркинсона? Ответы в статье перед вами. Глава 1. ВКультуре В качестве материала для армии новых нейронов американские и китайские исследователи выбрали астроциты — клетки глии и вспомогательные клетки-помощники по отношению к нервным клеткам. Количество астроцитов в мозге велико, и оно легко восстанавливается даже после травмы, что вместе с высокой пластичностью сделало эти клетки подходящим объектом для репрограммирования [5]. Один шаг отделял астроцит от превращения в нейрон: было необходимо снизить экспрессию гена, кодирующего РНК-связывающий белок PTB1. Это усиливало образование его нейронного брата-белка nPTB1 и впоследствии приводило к изменению активности генов, обусловливающих созревание нервных клеток [6]. Совершать такие манипуляции непосредственно в мозге живого организма рискованно, поэтому ученые опробовали разработанную методику на культуре мышиных и человеческих астроцитов. В них подавили выработку белка PTB1, что пробудило гены, активность которых характерна для нервных клеток. Через месяц после воздействия 50–80% клеток в этой культуре преобразились в нейроны как по внешним признакам, так и по внутренним: в них обнаружили характерные белки-маркеры (MAP2, NSE и другие), а также зарегистрировали работу Na- и К-каналов, то есть электрическую активность. Глава 2. ВМозге мыши Этап проверки прошел успешно, и исследователи перешли к работе на клетках мозга живой мыши. К слову, мыши были не совсем обычными: ученые работали с трансгенными мышами, астроциты которых синтезировали cre-рекомбиназу. Этот фермент выступил в качестве «маячка» для вектора, сконструированного для репрограммирования астроцитов в головном мозге. Исследователи собрали вектор на основе аденовирусной молекулы ДНК: в нее встроили ген блокатора PTB1 и ген красного флуоресцентного белка, который активировался в клетках с cre-рекомбиназой (рис. 1). Вектор ввели в черную субстанцию, и спустя некоторое время в ней обнаружили астроциты с красными метками. Через 3 недели после внедрения вектора с блокатором PTB1 20% этих клеток, а через 10 недель уже 80% обладали маркерами зрелых нейронов. Около 35% клеток несли маркеры дофаминергических нейронов, чья электрическая активность соответствовала таковой у зрелого нейрона, выделяющего дофамин в качестве медиатора. На среднем мозге, в котором находится черная субстанция, ученые не остановились и дополнительно ввели вектор в кору и нижележащие структуры — стриатум (рис. 2). Метод репрограммирования через подавление белка PTB1 показал свою эффективность и в этих областях мозга. Одновременно с этим исследователи обратили внимание на различие в наборе маркеров у нейронов, образовавшихся в среднем мозге, стриатуме и коре (рис. 3, верх). Активность генов в астроцитах областей мозга, выбранных для введения вектора, изначально могла быть разной. Также вероятно, что вклад микроокружения клеток оказался более существенным, ведь более эффективно превращение в дофаминергические нейроны протекало в среднем мозге мыши, нежели в культуре отдельных клеток: 35% против 10%. Однако нейроны-новобранцы были тепло приняты в живом мозге и успешно встроились в его структуры. Ученые отследили путь и плотность волокон подкрашенных дофаминергических клеток среднего мозга. Количество волокон возросло, и они достигли подкорковых ядер (стриатума) — скорлупы и прилежащего ядра, а также структур лимбической системы — септальных ядер и обонятельного бугорка (рис. 3, низ). Более того, через день после введения в клетки скорлупы гранулы с зеленым красителем обнаружили в новых нейронах черной субстанции, что стало еще одним свидетельством интеграции образовавшихся дофаминергических нейронов в живой мозг мыши. Глава 3. ВМозге мыши: борьба с болезнью Паркинсона Поможет ли репрограммирование астроцитов восполнить утрату нейронов, происходящую при болезни Паркинсона, и окажет ли восстанавливающий эффект? Интрига сохранялась. Чтобы получить ответ на эти вопросы, исследователи применили на мышах модель, при которой симптомы болезни вызывают введением 6-гидроксидофамина — токсичного аналога дофамина, провоцирующего гибель дофаминергических нейронов. Через месяц после локальной инъекции этого вещества число нейронов в черной субстанции сократилось на 90%: от около 3000 до 266–300 клеток. Введение спасительного вектора с блокатором PTB1 восстановило 600 с лишним нейронов, восполнив 30% от их первоначального количества (рис. 4). Аналогичные процентные пропорции были обнаружены и в отношении динамики волокон. Еще один эффект введения токсичного аналога заключался в снижении на три четверти уровня дофамина, который замеряли в стриатуме. Введение вектора и дальнейшее репрограммирование астроцитов привело к заметному повышению уровня до 65% от такового в неповрежденном мозге. И, наконец, блокировка PTB1 и формирование совокупности новых нейронов из астроцитов восстановило двигательную функцию. Гибель нейронов из-за инъекции 6-гидроксидофамина носила унилатеральный характер, то есть затронула области мозга только с одной стороны. Это привело к тому, что мыши предпочитали использовать лапки одной стороны для прикосновения к предметам. И вы наверняка догадались, что репрограммирование астроцитов устранило это предпочтение и позволило животным использовать лапки каждой стороны в равной мере. Схожие результаты были получены в наблюдении за двигательной активностью, вызванной введением наркотических веществ. Эпилог. Это вылечит людей? Как отмечают исследователи, есть несколько препятствий на пути применения данной методики для терапии людей с болезнью Паркинсона. Одним из них выступает побочный эффект от случайного репрограммирования нецелевых астроцитов. Истощение числа этих клеток также может нести неблагоприятные последствия. Второй важный аспект, который необходимо учитывать, заключается в возрастных ограничениях для подобных превращений клеток. Установлено, что у людей пожилого возраста астроциты менее пластичны, что может снизить эффективность репрограммирования их в нейроны. Еще одна проблема заключается в самой модели болезни Паркинсона, которую исследователи воспроизвели на мышах. Схожее в модели и болезни — дегенерация нейронов в черной субстанции и истощение дофамина в стриатуме. Однако другие особенности патогенеза болезни Паркинсона в модели не учтены. Например, гибель нейронов после введения токсичного аналога дофамина происходит однократно и не прогрессирует со временем. Несмотря на описанные выше трудности, методика репрограммирования клеток в живом мозге имеет большое значение. Она позволяет по-новому взглянуть на терапию болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, а также предоставляет один из инструментов (или его прообраз) для успешной победы над недугом. источник: Биомолекула https://biomolecula.ru/articles/ot-astrotsita-do-neirona-istoriia-odnogo-prevrashcheniia-v-zhivom-mozge Литература 1.Болезнь Паркинсона: что изучать? как изучать?; https://biomolecula.ru/articles/bolezn-parkinsona-chto-izuchat-kak-izuchat 2.Дофаминовые болезни; https://biomolecula.ru/articles/dofaminovye-bolezni 3.Лечение болезни Паркинсона нейротрофическими факторами: есть ли свет в конце туннеля?; https://biomolecula.ru/articles/lechenie-bolezni-parkinsona-neirotroficheskimi-faktorami-est-li-svet-v-kontse-tunnelia 4.Hao Qian, Xinjiang Kang, Jing Hu, Dongyang Zhang, Zhengyu Liang, et. al.. (2020). Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. 582, 550-556; https://www.nature.com/articles/s41586-020-2388-4 5.Xinzhu Yu, Jun Nagai, Baljit S. Khakh. (2020). Improved tools to study astrocytes. Nat Rev Neurosci. 21, 121-138; https://www.nature.com/articles/s41583-020-0264-8 6.Yuanchao Xue, Hao Qian, Jing Hu, Bing Zhou, Yu Zhou, et. al.. (2016). Sequential regulatory loops as key gatekeepers for neuronal reprogramming in human cells. Nat Neurosci. 19, 807-815; https://www.nature.com/articles/nn.4297 7.Kelli M. Money, Gregg D. Stanwood. (2013). Developmental origins of brain disorders: roles for dopamine. Front. Cell. Neurosci.. 7; http://dx.doi.org/10.3389/fncel.2013.00260 8.Болезнь Паркинсона и астроциты: новый взгляд на лечение нейродегенеративных заболеваний. https://biomolecula.ru/articles/bolezn-parkinsona-i-astrotsity-novyi-vzgliad-na-lechenie-neirodegenerativnykh-zabolevanii Источник: biomolecula.ru Комментарии: |
|