«Маятник сна». Отрывок из книги

Глава 4. Механизмы медленного сна

<. . .>

Мы спим — нейроны работают. Но не все!

Как же ведут себя нейроны при переходе от бодрствования ко сну (рис. 39)? Они вовсе не прекращают свою активность. Точнее, прекращают ее только те нервные клетки, которые обеспечивают наше бодрствующее состояние. Нейроны, которые вырабатывают мозговые амины: норадреналин, серотонин, гистамин и пептид орексин — действительно постепенно, по мере углубления сна, «замолкают» до момента пробуждения. Но, например, нейроны коры, которая является нашим главным органом мышления, остаются активными. Более того, средняя частота нейронных импульсов в коре почти не снижается, однако совершенно меняется характер их работы. Когда мы бодрствуем, каждый нейрон коры работает в собственном ритме, он включен в свою нейронную сеть и разряжается определенным индивидуальным образом, индивидуальным рисунком — паттерном. А когда мы засыпаем, нейроны переходят в так называемый режим «пачка — пауза»: то разряжаются, то тормозятся, и к тому же они объединяются в «хоры». Много мелких «хоров» начинают разряжаться ритмически. А мы наблюдаем в суммарной электрической активности головного мозга — в электроэнцефалограмме — признаки медленного сна: К-комплексы, сонные веретена, большие медленные волны. Так на макроуровне, на уровне целого мозга, проявляется изменение работы нейронных популяций.

Рис. 39. Нейронная активность мозга в бодрствовании, медленном и быстром сне. I — ЭЭГ; II — ЭОГ; III — электрическая активность в зрительной системе; IV — ЭМГ; 1 — кора/таламус (медиаторы — ацетилхолин и глутамат); 2 — NREM-on — нейроны «центра медленного сна» в преоптической области переднего гипоталамуса (медиатор — ГАМК); 3 — REM-Waking-on — нейроны, активные и при бодрствовании, и в быстром сне, расположены в ретикулярной формации и базальной преоптической области (медиаторы — ацетилхолин и глутамат); 4 — PGO-on — нейроны, активные в фазические периоды быстрого сна, расположенные в области «пре-локус церулеус-альфа» (медиатор — ацетилхолин); 5 — REM-off — нейроны, «молчащие» весь период быстрого сна, расположенные в синем пятне (медиатор — норадреналин), дорсальных ядрах шва (серотонин) и заднем гипоталамусе (гистамин); 6 — REM-on — нейроны «центра быстрого сна» в ростральном ядре моста (медиаторы — ацетилхолин и глутамат)

Источник: Rechtschaffen A., Siegel J. M / Kandel E.R. et al. (eds.) // Principles of Neuroscience, 4th Ed. McGraw-Hill. N. Y., 2000. 936–947

При этом возникает ситуация, когда обработка информации в нейронных системах, в таламокортикальной системе, которая является субстратом высших психических функций, очень сильно затрудняется и почти прекращается. Это стало неожиданным открытием для ученых, которые поначалу считали, что во время медленного сна мозг перерабатывает информацию, полученную в предшествующем бодрствовании. Это казалось логичным. Но характер разрядов нейронов показывает, что такая информация вряд ли может быть эффективно переработана: во время медленного сна мы не только ничего не видим и не слышим, но и внутри мозга информация плохо передается. Для чего же это нужно?

Большой вклад в изучение этой проблемы внес наш бывший соотечественник Игорь Тимофеев, который много лет работает в Канаде, в лаборатории крупнейшего нейрофизиолога, ныне покойного Мирчи Стериаде. В девяностые и нулевые годы он с коллегами проводил блестящие опыты, которые показали, что во время медленного сна нейроны коры переходят в состояние, когда предельная активация, или деполяризация, сменяется предельным торможением, или гиперполяризацией. Такую резкую смену производят ритмично целые группы нейронов. Я обратил внимание на то, что это напоминает прочистку раковины вантузом. И коллеги в шутку прозвали мою идею вантузной гипотезой: то есть вы резко меняете давление с повышенного на пониженное, благодаря чему пробка вылетает. В мозге происходит нечто похожее, только речь идет не о гидравлическом давлении, а о смене электрических потенциалов на клеточной мембране. Возможно, одна из функций медленного сна — очистка ионных каналов. И возможно, чувство легкости и свежести, которое мы испытываем утром после здорового сна, связано с тем, что десятки миллиардов канальцев на мембране, за счет которых осуществляются электрические процессы в мозге (на чем построено мышление и вообще вся работа мозга), очищаются, и субъективно мы воспринимаем это как ощущение отдыха.

Эта гипотеза недавно получила косвенное подтверждение. В Америке работает группа ученых во главе с молодой исследовательницей из Дании Майкен Недергор. Несколько лет назад они обнаружили в головном мозге систему, которую назвали глимфатической. Ведь в мозге, помимо нервных клеток, есть еще и глиальные, которых гораздо больше: каждая нервная клетка оплетена сетью глиальных клеток, которые участвуют во всех процессах, связанных с работой нейронов, хотя и не проводят электрических импульсов. Именно глиальным клеткам сейчас отводят все большую роль в мозговых процессах. В них имеются аквапоры — специальные каналы, проводящие воду. Когда мы бодрствуем, эти каналы закрыты, самые большие глиальные клетки, астроциты, раздуты, а межклеточное пространство сжато, поэтому тока межклеточной жидкости по нему почти нет. Но когда мы засыпаем, вода выходит из клеток наружу, астроциты сморщиваются, каналы расширяются, появляется ток межклеточной жидкости, которая быстро вымывает всякую «дрянь», скопившуюся там во время длительного бодрствования.

А что это за «дрянь»? Это такие уродливые белковые молекулы, которые никак не могут разрушиться. Вообще, в нашем мозге и в организме в целом работает совершенный механизм удаления «неудачных» белковых молекул. Синтез белков идет постоянно, поэтому среди миллионов белковых молекул обязательно появляется несколько неудачно «сшитых». Сначала на дефектную молекулу кидаются белки-шапероны — они пытаются ее исправить, сложить аккуратненько, запаковать. Если не получается, появляется белок убиквитин, который метит эту молекулу, после чего на нее набрасываются специальные ферменты-протеазы, разрезают ее на кусочки и уничтожают. Тем не менее изредка появляются такие молекулы, которые даже этот механизм не может исправить или утилизировать. В организме они удаляются посредством лимфатической системы. Но в мозге лимфатические сосуды есть только на поверхности, они привязаны к мягкой мозговой оболочке, а в глубине мозга их нет. Так как же утилизируются эти уродливые молекулы?

Группа Недергор предложила следующее объяснение: их уносит током межклеточной жидкости, дальше они попадают в ликвор и удаляются из головного мозга. И происходит это именно во время медленного сна. Идея действительно интересная, к тому же получившая ряд подтверждений (рис. 40). Как видно из рисунка, состояние бодрствования (внизу) с характерной активностью на ЭЭГ (гиппокампальный тета-ритм) сочетается с разбухшими астроцитами, узкими межклеточными каналами и преобладанием ионов калия в них. При этом центры сна выделяют большое количество молекул — нейромедиаторов бодрствования. Состояние медленного сна (вверху) с характерной для него ЭЭГ (дельта-волны), наоборот, сопровождается «усыханием» астроцитов, расширением межклеточного пространства и преобладанием в нем ионов кальция, магния и протонов. Это облегчает ток жидкости, вымывающей «мусорные» белковые молекулы из ткани головного мозга.

Рис. 40. Состояние межклеточной среды головного мозга в бодрствовании и медленном сне. Бодрствование и медленный сон разительно отличаются не только по ЭЭГ и нейромодуляторной активности, но и по внеклеточной концентрации ионов и объему межклеточного пространства

Как видно из рисунка, состояние бодрствования (внизу) с характерной активностью на ЭЭГ (гиппокампальный тета-ритм) сочетается с разбухшими астроцитами, узкими межклеточными каналами и преобладанием ионов калия в них. При этом центры сна выделяют большое количество молекул — нейропередатчиков бодрствования. Состояние медленного сна (вверху) с характерной для него ЭЭГ (дельта-волны), наоборот, сопровождается «усыханием» астроцитов, расширением межклеточного пространства и преобладанием в нем ионов кальция, магния и протонов. Это облегчает ток жидкости, вымывающей «мусорные» белковые молекулы из ткани головного мозга

Источник: Landolt H.-P., Holst S. C. The ionic composition of brain fluid is linked to neuronal activity and sleep // Science, 2016. 352 (6285). 517–518

Однако при старении механизм утилизации этих молекул нарушается, они накапливаются, что и является причиной старческих недугов — болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Исследования в этом направлении идут очень активно, на них выделяются большие средства. В будущем их результаты могут иметь важное применение для лечения этих страшных заболеваний.

Интересна и гипотеза Ивана Пигарева, о которой он много рассказывает в своих лекциях. Он предположил (и подтвердил в экспериментах на кошках), что во время медленного сна нейронные системы, которые ответственны за слух, зрение и другие функции бодрствования, переключаются на анализ сигналов, идущих от внутренних органов — желудка, кишечника, сердца, печени, почек. Эти сигналы анализируются, несмотря на изменение характера работы нервных клеток. Данная гипотеза не противоречит другим; возможно — или даже наверняка, — у медленного сна есть целый ряд функций. И во время медленного сна все они реализуются.

В частности, есть еще одна важная функция — укрепление иммунитета. Уже доказано, что адекватные иммунные реакции организма связаны с хорошим медленным сном, поэтому популярный совет больному «больше спать» имеет под собой серьезные основания. Дело в том, что ряд молекул, участвующих в формировании иммунитета, в сопротивлении вредным воздействиям, синтезируется во время медленного сна: бодрствующий организм почему-то не умеет их вырабатывать.

Еще одна гипотеза связывает медленный сон с работой некоторых генов. Известно, что у мыши определенные гены экспрессируются во время бодрствования и не экспрессируются во время медленного сна. А другие гены, наоборот, не экспрессируются в периоды бодрствования и экспрессируются в медленном сне. Почему так происходит, непонятно. Выходит, еще одна функция медленного сна — обеспечение работы определенных генов, которая не может реализовываться в бодрствующем состоянии. Речь идет в основном о генах, которые связаны с синтезом белков и холестерина, а ведь холестериновый обмен очень важен для формирования клеточных мембран. Во время медленного сна эти гены кодируют ферменты, которые потом управляют холестериновым обменом в мозге.

Выдвигались гипотезы, которые связывали медленный сон с психическими проявлениями. Еще не так давно была популярна идея о возможности гипнопедии: мол, во время медленного сна можно активировать память и что-то записывать «на корочку». Проводились даже специальные исследования по поручению компетентных организаций. Гипотеза не подтвердилась, но исследования показали, что действительно есть такое состояние «ни сна, ни бодрствования» в переходный период засыпания, когда вполне реально что-то запомнить: иностранные слова, формулы, стихи. Почему? Потому что нет внешних раздражителей, посторонних звуков, шумов, меняющихся картинок перед глазами, которые мешают запоминанию, когда мы бодры. Но это не состояние сна — это состояние перед сном. Причем его практически невозможно поддерживать естественным путем: человек либо быстро спонтанно проснется, либо заснет. И если человек начинает засыпать, то при первых же признаках медленного сна, видимых на электроэнцефалограмме (тета-ритм), проводимость импульсов, которые он получает, скажем, через наушники, блокируется, а при первых же появлениях веретена, которое характеризует вторую стадию медленного сна, мозг отключается полностью и любое обучение, любое запоминание становится невозможным. Таким образом, все идеи обучения во сне или в состоянии, близком ко сну, были отвергнуты.

Модно в последнее время связывать медленный сон с консолидацией памяти. На эту тему написано уже много работ. Но убедительных данных, проверенных на людях, не получено. На животных же изучать проблему памяти невозможно: если животное не воспроизводит выученный навык, на то может быть тысяча причин, помимо того что он забыт. Проконтролировать внутренний мир животного мы не можем; все, что нам остается, — только произвольно интерпретировать его. Это человек может признаться, что он что-то забыл. Но проведенные на людях испытания либо не дают результата, либо он получается очень слабым.

Например, недавно мои коллеги из лаборатории нейробиологии бодрствования и сна, руководимой доктором биологических наук В. Б. Дороховым в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, провели очень тщательные исследования, цель которых — проверить, поможет ли вторая стадия медленного сна улучшить запоминание большого количества бессмысленных слов. Тут важно сказать о том, почему еще не удается решить проблему сна и памяти: обе фазы сна, медленная и быстрая, по сути, два противоположных состояния. Медленный сон — состояние явно трофотропное (связанное с накоплением энергии), а быстрый — эрготропное (связанное с большими тратами энергии головным мозгом). Поэтому мои коллеги изучали дневной сон, который обычно проходит без фазы быстрого сна, а медленный сон ограничивается второй стадией, фрагменты третьей появляются редко. В эксперименте участвовали две группы людей. Первой группе список слов предъявляли два раза, второй — один раз. У членов первой группы не было отмечено разницы в запоминании, независимо от того, спали они днем или не спали. А вот у тех, кому список показывали один раз (из-за чего они плохо запомнили слова), разница была — небольшая, но заметная. Объясняется это, с моей точки зрения, тем, что во время сна на них ничто не воздействовало извне, не было так называемой интерференции запоминаемой информации с посторонними звуками, картинками. Если группа не спала, то испытуемые смотрели нейтральные, неэмоциональные видеофильмы о природе. Поэтому небольшой эффект улучшения запоминания за счет снижения внешнего воздействия был, но он вряд ли связан со специфическим воздействием на память. Так что, на мой взгляд, сон нужен не для этого.

Так сквозь туман незнания начинают проступать контуры будущей теории, связывающей функции медленного сна и функции бодрствования. Эта область развивается очень успешно, и мы вправе ждать интересных результатов в ближайшие годы.