Нобелевская премия по физиологии и медицине 2021

Сегодня Нобелевская ассамблея Каролинского института приняла решение о присуждении Нобелевской премии 2021 года по физиологии и медицине Дэвиду Юлиусу и Ардему Патапутяну за их исследования рецепторов температуры и прикосновения.

Способность человеческого организма ощущать тепло, холод и прикосновения необходима для выживания и лежит в основе нашего взаимодействия с окружающим миром. В повседневной жизни мы принимаем эти ощущения как должное, но как именно возникают нервные импульсы, чтобы мы могли почувствовать температуру и давление? На этот вопрос ответили лауреаты Нобелевской премии этого года.

Дэвид Джулиус применял капсаицин (вещество, которое придает перцу чили остроту и вызывает жжение) для определения рецепторных участков в нервных окончаниях кожи, которые реагируют на тепло. Ардем Патапутян использовал клетки, чувствительные к давлению, чтобы открыть новый класс сенсоров, которые реагируют на механические раздражители в коже и во внутренних органах. Эти прорывные открытия положили начало интенсивной исследовательской деятельности, ведущей к быстрому расширению нашего понимания того, как наша нервная система воспринимает тепло, холод и механические раздражители. Лауреаты Нобелевской премии выявили важные недостающие звенья в нашем понимании сложного взаимодействия между нашими органами чувств и окружающей средой.

Как мы воспринимаем этот мир?

Одна из великих загадок, стоящих перед человечеством — это вопрос о том, как именно мы ощущаем окружающую среду. Механизмы, лежащие в основе работы наших органов чувств, на протяжении тысячелетий вызывали любопытство, например, как свет воспринимается глазами, как звуковые волны влияют на внутреннее ухо и как различные химические соединения взаимодействуют с рецепторами в носу и во рту, позволяя ощущать запах и вкус. У человека есть и другие способы восприятия окружающего мира. Представьте, что вы идете босиком по лужайке в жаркий летний день. Вы можете почувствовать тепло солнца, ласковый ветер и отдельные травинки под ногами. Эти впечатления от температуры, прикосновения и движения необходимы для нашей адаптации к постоянно меняющейся окружающей среде.

В XVII веке философ Рене Декарт предположил существование связей между различными частями кожи и головным мозгом. Таким образом, прикосновение ступни к открытому пламени посылает в мозг механический сигнал (рис. 1). Позднее исследования показали существование специализированных сенсорных нейронов, которые регистрируют изменения в окружающей среде. Джозеф Эрлангер и Герберт Гассер получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1944 году за открытие различных типов сенсорных нервных волокон, которые реагируют на различные раздражители, например, в ответ на болезненное и безболезненное прикосновение. После этого открытия было доказано, что нервные клетки в высшей степени специализированы для обнаружения и передачи различных типов стимулов, что позволяет детально воспринимать наше окружение: например, это способность ощущать различия в текстуре поверхностей кончиками пальцев или отличать приятное тепло от нестерпимого жара. 

Рисунок 1 | Представления философа Рене Декарта о том, как при воздействии тепла механические сигналы поступают в головной мозг

До открытий Дэвида Джулиуса и Ардема Патапутяна наше понимание того, как нервная система воспринимает и интерпретирует окружающую среду, все еще не могло ответить на фундаментальный вопрос: как температура и механические стимулы превращаются в электрические импульсы в нервной системе?

Наука накаляется

Во второй половине 1990-х годов Дэвид Джулиус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, США, увидел возможность для значительного прорыва. Он проанализировал, как химическое соединение капсаицин вызывает ощущение жжения, которое мы испытываем при контакте с перцем чили. Уже было известно, что капсаицин активирует нервные клетки, вызывая болевые ощущения, но то, как это химическое вещество на самом деле действует, все еще было неразгаданной загадкой. Джулиус и его сотрудники создали библиотеку из миллионов фрагментов ДНК, соответствующих генам, которые экспрессируются в сенсорных нейронах, которые могут реагировать на боль, тепло и прикосновения. Джулиус и его коллеги предположили, что библиотека должна включать фрагмент ДНК, кодирующий белок, способный реагировать на капсаицин. Они экспрессировали отдельные гены из этой коллекции в культивируемых клетках, которые обычно не реагируют на капсаицин. После кропотливых поисков был идентифицирован единственный ген, способный сделать клетки чувствительными к капсаицину (рис. 2). Итак, ген восприятия капсаицина был наконец-то обнаружен! Дальнейшие эксперименты показали, что идентифицированный ген кодирует ранее неизвестный белок ионного канала, и этот недавно открытый рецептор капсаицина позже был назван TRPV1. Когда Джулиус исследовал способность белка реагировать на тепло, он понял, что обнаружил рецептор, чувствительный к теплу и активирующийся при температуре, которая воспринимается как болезненная (рис. 2). 

Рисунок 2 | Дэвид Джулиус использовал капсаицин из перца чили для идентификации TRPV1, ионного канала, активируемого теплом. Были открыты дополнительные связанные ионные каналы, и теперь мы понимаем, как разные температуры могут вызывать электрические сигналы в нервной системе

Открытие TRPV1 стало мощным прорывом, который привел к открытию дополнительных рецепторов, чувствительных к температуре. Независимо друг от друга и Дэвид Джулиус, и Ардем Патапутян использовали ментол для идентификации TRPM8 — рецептора, который, как было показано, активируется холодом. Были идентифицированы дополнительные ионные каналы, относящиеся к TRPV1 и TRPM8, и было обнаружено, что они активируются в диапазоне различных температур. Многие лаборатории проводили исследовательские программы по изучению роли этих каналов в тепловых ощущениях с использованием генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовали эти недавно открытые гены. Открытие Дэвидом Джулиусом TRPV1 стало прорывом, который позволил понять, как разница в температуре может вызывать различные электрические сигналы в нервной системе.

Исследования под давлением

Пока проводились исследования механизмов восприятия температуры, все еще оставалось неясным, как механические стимулы могут быть преобразованы в ощущения прикосновения и давления. Ранее исследователи обнаружили механические сенсоры у бактерий, но механизмы, лежащие в основе распознавания прикосновения у позвоночных, оставались неизвестными. Ардем Патапутян, работающий в исследовательском институте Скриппса в Ла-Хойе, Калифорния, США, хотел идентифицировать эти неуловимые рецепторы, которые активируются механическими стимулами.

Патапутян и его сотрудники впервые выделили клеточную линию, которая испускала измеримый электрический сигнал, когда отдельные клетки механически стимулировали микропипеткой. Предполагалось, что рецептор, активируемый механической силой, представляет собой ионный канал, и на следующем этапе были идентифицированы 72 гена-кандидата, кодирующие возможные рецепторы. Эти гены инактивировали один за другим, чтобы обнаружить ген, ответственный за механочувствительность в исследуемых клетках. После долгих поисков Патапутяну и его сотрудникам удалось идентифицировать единственный ген, подавление которого сделало клетки нечувствительными к воздействию микропипетки. Был открыт новый и совершенно неизвестный механочувствительный ионный канал, получивший название Piezo1 — от греческого слова ????? (p?esi), обозначающего давление. Благодаря его сходству с Piezo1 был открыт второй ген, названный Piezo2. Было обнаружено, что сенсорные нейроны экспрессируют высокие уровни Piezo2. Дальнейшие исследования однозначно установили, что Piezo1 и Piezo2 представляют собой ионные каналы, которые непосредственно активируются при приложении давления на клеточные мембраны (рис. 3). 

Рисунок 3 | Патапутян использовал культивированные механочувствительные клетки для идентификации ионного канала, активируемого механическим воздействием. Наконец, после кропотливой работы Piezo1 был идентифицирован. На основании его сходства с Piezo1 был обнаружен и второй ионный канал — Piezo2.

Переломное открытие Патапутяна дало начало целой серии статей от его группы и от других лабораторий. Эти исследования показали, что ионный канал Piezo2 необходим для осязания. Более того, было показано, что Piezo2 играет ключевую роль в критически важном процессе восприятия положения и движения тела, известном как проприоцепция. В дальнейших работах было показано, что каналы Piezo1 и Piezo2 регулируют дополнительные важные физиологические процессы, включая артериальное давление, дыхание и контроль функций мочевого пузыря.

И это все имеет смысл!

Революционные открытия каналов TRPV1, TRPM8 и Piezo лауреатами Нобелевской премии этого года позволили понять, как воздействие тепла, холода и механической силы могут инициировать нервные импульсы, которые позволяют нам воспринимать окружающий мир и адаптироваться к нему. Каналы TRP играют центральную роль в нашей способности воспринимать температуру. Канал Piezo2 дает возможность к осязанию и способность чувствовать положение и движение частей человеческого тела. Каналы TRP и Piezo также участвуют в многочисленных дополнительных физиологических функциях, которые зависят от ощущения температуры или механических стимулов. Продолжающиеся интенсивные исследования, основанные на открытиях, удостоенных Нобелевской премии этого года, направлены на выяснение их функций в различных физиологических процессах. Эти знания используются для разработки методов лечения широкого спектра заболеваний, включая хроническую боль (рис. 4). 

Рисунок 4 | Основополагающие открытия лауреатов Нобелевской премии этого года объяснили, как тепло, холод и прикосновение могут инициировать сигналы в нервной системе. Обнаруженные ионные каналы важны как при многих физиологических процессах, так и при различных патологических состояниях

Ключевые публикации по теме

• Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.
• Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.
• Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313
• McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58
• Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715
• Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60
• Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, B?gay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125
• Woo S-H, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762

Источник: medach.pro

Комментарии: