Старение - это болезнь? Зуев В.А.. ИБХФ РАН 19.12.2017

Что будет, если взять молодых мышей и ввести им экстракт старого мозга?

вирусолог Виктор Абрамович Зуев:

Однажды я столкнулся в литературе с очень забавным обзором: Карлтон Гайдушек и целый ряд других крупных зарубежных специалистов рассуждали о сходстве патогистологии при прионных болезнях и при нормальном старении.

Срез головного мозга 24-летнего парня, погибшего при автомобильной катастрофе, и 76- летнего мужчины, который тоже погиб при аварии, отличаются друг от друга плотностью мозговых тканей. Почему? Потому что у пожилого человека наблюдается гибель нервных клеток и размножение клеток соединительных тканей (глиоз). На месте этих погибших нейронов разрастаются клетки глии. Но как же так? Если при прионных болезнях есть инфекционный агент, то при старении-то нет его. Недоумение мое было безграничным.

Как связан нейрон с капилляром? В мозгу все совсем иначе, чем в организме: клетка и капилляр разнесены, но их объединяет посредник – астроцит. Возникает вопрос: почему при старении гибнут клетки? Никакая клетка в организме так не защищена гемато-энцефалическим барьером. Нервные клетки образуют сеть, но они не висят в воздухе, они погружены в соединительную ткань. Соединительная ткань мозга – это понятие собирательное. В нее входят клетки микроглии, олигодендроглии, клетки, способные фагоцитировать, и так далее. Тогда я предположил, что при старении сначала размножаются клетки соединительной ткани, которые вызывают разлом этой хлипкой связи, обрекая нервную клетку на голодную смерть. Но надо еще найти причину размножения этой глии, не может же все быть просто так. Значит, должен быть какой-то фактор, который эту пролиферацию вызывает. И мы нашли этот фактор.

Мы получили взвесь клеток глии, разделили ее на три части, поместили в питательную среду. В первую часть мы ничего не добавили, во вторую добавили экстракт мозга молодых мышей. А в третью группу клеток мы добавили экстракт мозга старых мышей. И оказалось, что там, где мы добавили экстракт молодого мозга, рост числа клеток был такой, как в контроле, то есть ничего, кроме питательной среды, размножаться клеткам не помогает. Их количество даже не удвоилось за две недели. А там, где мы добавили экстракт старого мозга, число клеток выросло в четыре раза.

Значит, в старом мозге есть то, чего нет в молодом, то, что подталкивает глиальные клетки к размножению. Когда мы исследовали мозговые экстракты мышей разных возрастов, оказалось, что это вещество, вот этот подталкивающий эффект, наблюдается примерно с 10 месяцев. Это конец первой трети средней продолжительности мышиной жизни. У человека этому возрасту соответствует 25 лет. И тогда мы провели опыт искусственного старения. Мы взяли молодых мышей и ввели им экстракт старого мозга. Получили быстрое старение этих мышей, быстрое накопление у них глии и быструю гибель нейронов, причем сокрушительно быструю. Значительно более выраженную, чем у двухлетних мышей.

Мы обратились к исследованию людей. Стали проверять кровь людей разных возрастов начиная с 10 лет. И оказалось, что фактор начинает накапливаться с 25-летнего возраста. Что такое 25 лет? Это то же самое, что у мышей 10-месячный возраст, то есть конец первой трети средней продолжительности жизни. К 25 годам мы с вами перестаем расти. У нас кончается программа роста и включается программа старения.

Вот этот опыт позволил нам утверждать, что мы обнаружили фактор, который можно назвать фактором старения, ибо введение его в организм молодых животных влекло резкую гибель нейронов. А при старении есть два кардинальных признака: гибель нейронов и разрастание клеток глии.

Когда-то один из американских вирусологов даже опубликовал такую статью с довольно претенциозным названием: «Мозг как мусоросборник вирусов». Это связано, видимо, с тем, что вирусам там удобно. Они ведь тоже не дураки, им надо поддерживать свой род. Видимо, это их пребывание в меньшей степени доставляет нам неудовольствие. 

Мозг — иммунологически привилегированный орган, как считалось. Ну, правда, там тоже есть клетки, способные к фагоцитозу (фагоцитоз — это процесс, при котором специально предназначенные для этого клетки крови и тканей организма (фагоциты) захватывают и переваривают твердые частицы. — РР) — это клетки микроглии. Нервные клетки — главные действующие лица — образуют сеть, но они не висят в воздухе, они погружены в соединительную ткань. Соединительная ткань мозга — это понятие собирательное. В нее входят клетки микроглии, олигодендроглии, клетки, способные фагоцитировать, и так далее. И когда они размножаются, процесс называется «глиоз».

Глиоз мы наблюдаем при медленных инфекциях прионной природы, при трансмиссивных энцефалопатиях, при травмах. Гибнут нервные клетки, а когда они гибнут (свято место пусто не бывает), идет заместительная реакция — клетки глии размножаются. Но оказалось, что даже это не совсем так. Клетки глии — не просто свидетели того, что происходит в мозгу, они активные участники всего процесса. И даже при прионных болезнях глия «просыпается» раньше, чем начинают погибать нейроны.

Гайдушек первым заметил: при скрепи и при болезни Крейтцфельдта-Якоба в головном мозге наблюдается картина патологического процесса, очень сходная с тем, что наблюдается при старении у млекопитающих. В 1970 году впервые было показано, что в головном мозге внешне здоровых стареющих мышей наблюдается гибель нейронов и разрастание клеток глии. Потом то же самое обнаружилось у внешне здоровых стареющих собак. Потом — у обезьян. Сами понимаете, сказавши «а», надо сказать и «б»: и у внешне здоровых стареющих людей. То есть у людей, погибших от аварий, от несчастных случаев, которые не проявляли признаков патологии.

Похожие данные публиковали другие специалисты, занимавшиеся прионными болезнями. Но дальше констатации фактов дело не шло. Всех интересовали связи или намеки на связи с другими нервными, точнее сказать, неврологическими, заболеваниями неясной этиологии. Рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона — интересовала связь в эту сторону, а что касается нормальной ситуации, нормального старения, то как-то об этом никто и не думал. А меня это заинтересовало.

Когда я увидел, что и там и сям два одинаковых процесса, и когда я стал выяснять, какие вообще показатели старения, то оказалась вообще феноменальная штука: для того чтобы определить биологический возраст, нет одного признака. Их порядка трехсот. И среди них такой смешной — хорошо, что вы сидите, а то упали бы от хохота — время стояния на одной ноге. Можете себе представить такое? Но мы же все разные. У одного к концу жизни розовые щеки, прямо смотреть приятно. Другой, как говорится, полная развалина. Но стареют все, и этим процесс старения уникален. Этот процесс — он абсолютный, он очень надежный. А что такое надежный процесс? Простой. А в организме, если говорить о простоте, не впадая в простоватость, простой — это значит немногоступенчатый.

Есть два кардинальных признака старения. Это гибель нейронов и пролиферация глии. В этом старение схоже с медленной инфекцией. Но болезнь — это одно, а физиологический процесс — это другое. С какой радости вдруг начнут гибнуть нервные клетки у внешне здорового человека? Нервная клетка у нас защищена так, как никакая другая. У нас все клетки нашего организма питаются кровью путем плотного прилегания к кровеносным капиллярам. А нервная клетка не прилегает к мозговому капилляру, между ними есть посредник — звездчатая клетка. Это и есть морфологическое выражение гематоэнцефалического барьера (так называется физиологический барьер между кровеносной и центральной нервной системой. Главная функция гематоэнцефалического барьера — поддержание гомеостаза мозга, защита нервной ткани от токсинов и микроорганизмов, клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, которые воспринимают ткань мозга как чужеродную. ГЭБ выполняет функцию высокоселективного фильтра, через который из кровеносного русла в мозг поступают питательные вещества, а в обратном направлении выводятся продукты жизнедеятельности нервной ткани. — РР). Известно, что эта связь очень хрупкая. И если вдруг представить себе, что в замкнутом пространстве, в головном мозге, вдруг появляется много-много новых клеток, то связь нервной клетки (нейрона с мозговым капилляром) может нарушиться. В этом случае неравная клетка оказывается обречена на голодную смерть. Но надо еще найти причину размножения этой глии, не может же все быть просто так. Значит, должен быть какой-то фактор, который эту пролиферацию вызывает. И мы нашли этот фактор.

Я большой сторонник простых аргументов, простых шагов, простых подходов. Простых доказательств. Потому что, когда просят что-то домыслить, а что-то такое допустить, вы начинаете просто путаться в этой системе доказательств. Мы получили взвесь клеток глии, разделили ее на три части, поместили в питательную среду. В первую часть мы ничего не добавили, во вторую добавили экстракт мозга молодых мышей. А в третью группу клеток мы добавили экстракт мозга старых мышей. И оказалось, что там, где мы добавили экстракт молодого мозга, рост числа клеток был такой, как в контроле, то есть ничто, кроме питательной среды, размножаться клеткам не помогает. Их количество даже не удвоилось за две недели. А там, где мы добавили экстракт старого мозга, число клеток учетверилось! Значит, в старом мозге есть то, чего нет в молодом, то, что подталкивает глиальные клетки к размножению. Когда мы исследовали мозговые экстракты мышей разных возрастов, оказалось, что это вещество, вот этот подталкивающий эффект, наблюдается примерно с 10 месяцев. Это конец первой трети средней продолжительности мышиной жизни. У человека этому возрасту соответствует 25 лет. И тогда мы провели опыт искусственного старения. Мы взяли молодых мышей и ввели им экстракт старого мозга. Получили быстрое старение этих мышей, быстрое накопление у них глии и быструю гибель нейронов, причем сокрушительно быструю. Значительно более выраженную, чем у двухлетних мышей.

Очень маленький белок весом 10 кДа. Значительно меньше, чем прионный белок. Когда мы обнаружили его у мышей в крови, обратились к исследованию людей. Стали проверять кровь людей разных возрастов, начиная с 10 лет. И оказалось, что фактор начинает накапливаться с 25-летнего возраста. Что такое 25 лет? Это то же самое, что у мышей 10-месячный возраст, то есть конец первой трети средней продолжительности жизни. А почему 25? Очень просто. К 25 годам мы перестаем с вами расти. У нас кончается программа роста и включается программа старения.

Это биохимическая работа, а я вирусолог по происхождению. Мы обращались тогда к биохимикам, и все пугались этого дела почему-то. Мне говорил даже директор одного института, биохимик: «Вы знаете, это невероятно дорого…» У нас первая публикация на эту тему была в 1999 году в «Бюллетене экспериментальной биологии и медицины», затем были публикации в 2000, в 2003 годах, причем они были переведены на английский язык. Год назад американцы опубликовали статью о нейрогенезе, где они смотрели, как в мозгу идет восстановление нервной ткани. То, что нервные клетки не восстанавливаются, — это миф. Восстанавливаются. В течение жизни — в молодом возрасте — в мозговой ткани идет образование нервных клеток из стволовых, но этот процесс с возрастом затухает. И связан он с одним белком… в 10 кДа. Вот они его выделили, он оказался маленьким цитокином-эотаксином. Я им отправил письмо и три своих оттиска на английском языке. Ну, они поблагодарили, конечно. Но хорошо известно, что нас они, как правило, не цитируют или цитируют с большим нежеланием. Плохо относятся к нашим публикациям. Да и у нас, в своем отечестве, то же самое — пока «дядя Смит» не подтвердит, ну никто поверить не может!

Интервью опубликовано на сайте «Русского репортера».

Комментарии: