Негативные аллостерические модулятора а5 содержащего ГАМК-А рецептора.

а5-ГАМК-А принадлежит к одной из изоформ ГАМК-А рецептора и имеет специфическое местонахождения в мозге и роль. Его сигналинг может видоизменятся при различных болезнях, таких как шизофрения, депрессия, воспалительными процессами в ЦНС.

А5-ГАМК-А рецепторы составляют очень малую часть всех ГАМК-А рецепторов (около 5%), экспрессируются в гиппокампе, особенно в СА1 и СА3 зонах (составляют около 25% всех ГАМК-А рецепторов в гиппокампе), обонятельной луковице и в ПФК. Они могут экспресссироватся в синаптическом месте, где их располагает белок гефирин и в экстрасинаптическом пространстве с белком радиксин (белки гефирин и радиксин прикрепляются к этому рецептору и к актиновым микротрубочкам нейрона). Однако, бОльшее количество а5-ГАМК-А рецепторов находятся экстрасинаптически. Только в первые 3 недели развития этого нейронного контура а5-ГАМК-А рецепторы предпочтительно дифундируют в синаптическое пространство, далее их трафикинг смещается в сторону экстрасинпса. НАМы а5-ГАМК-А рецептора смещают это дифундирование в синаптическую зону. В СА3 зоне гиппокампа эти рецепторы экспрессируются на пирамидных нейронах, которые активируются ССТ+ (соматостатин содержащие) ГАМК интернейронами и на самих ССТ+ инетрнейронах. Пониженный сигналинг ССТ+ нейронов был замечен у больных депрессией. Для лучшего понимания как и чем можно это исправить, нужно определить какая (экстра- или синаптическая) локализация этих рецепторов нам нужна при конкретной болезни.

Генетические и фармакологические исследования показали, что а5-ГАМК-А рецепторы играют ключевую роль в формировании памяти и обучении. Мыши с пониженной экспрессией а5-ГАМК-А рецепторов показывали улучшения в пространственном обучении, гиппокампальной памяти, trace fear conditioning и повышеный LTP. Так же, у них повышался каинат-индуцированые гамма осциляции, которые нужны для формирования памяти, нейтрального кодирования пространственной информации и обучения (эти вещи «поломаны» при многих психических заболеваниях из-за «поломаных» а5-ГАМК-А рецепторов). Редукциирование а5-ГАМК-А опосредованого ингибирования может улучшать обучение и формирование памяти, скорее всего, из-за повышения активности нейронов и колебательной активнсти нейронных контуров.

НАМы этих рецепторов уже существуют, к примеру L-655,708, ?5IA, Ro15-4513, MRK-016, RO4938581, и RY-80. Они не имеют проконвульсвного эффекта, как НАМы других альфа содержащих ГАМК-А рецепторов. Был так же найдет селективный антагонист а5-ГАМК-А рецептора, который давал такие же эффекты: блокирование а5-ГАМК-а опосредованого тонического тока, повышеный LTP, реверсинг скополамин-индуцированого когнитивного дефицита, повышеное сенсорное распознавание обьектов и повышеное обучение.

Комментарии: