У тебя две, а у меня одна! Или что такое дозовая компенсация генов и с чем её едят

Зачем соблюдать баланс в экспрессии генов? Какие эпигенетические механизмы существуют для этого? Дорогой школьник, студент и просто интересующийся биологией человек, в этой небольшой статье ты узнаешь кое-что новое или хорошо забытое старое о половых хромосомах, тельцах Барра и о гиперактивации хромосом.

Широко известно, что на хромосомах Х и Y находятся гены, определяющие развитие организма по мужскому или женскому типу. И всё же кроме них на половых хромосомах гораздо больше других генов, не связанных с половыми признаками. Например, человеческая Х-хромосома содержит более 1400 генов, из них белок-кодирующих — около 800, а Y-хромосома содержит всего лишь 78 генов. Среди генов Х-хромосомы имеется много тех, которые участвуют в базовых клеточных функциях «домашнего хозяйства». Гены домашнего хозяйства — важные и нужные для жизни клетки и экспрессируются практически во всех тканях.

А теперь вспомним, что у самок две копии Х-хромосом (ХХ), а у самцов лишь одна (ХY). То есть у самок возможна экспрессия генов сразу с обеих копий Х-хромосомы, в то время как у самца только с одной: доза генов различна. Чтобы этого избежать, существуют эпигенетические механизмы для соблюдения баланса в уровне экспрессии генов, расположенных на Х-хромосоме у самцов и самок. В результате с двух копий X-хромосом не образуется вдвое больше продуктов соответствующих генов, чем у самцов. Такой процесс и называется дозовой компенсацией генов.

Механизм процесса

Чтобы уравнять «шансы в игре», живые организмы разработали разные стратегии. У млекопитающих это достигается самым простым путём: происходит «выключение» (инактивация) любой из двух X-хромосом у самок на стадии зародыша (бластоцисты). Процесс происходит в клетках плацентарных млекопитающих случайным образом и обеспечивается специальным участком XIC (X inactivation center), расположенным на Х-хромосоме.

XIC содержит два гена: Xist и Tsix, кодирующие РНК, не несущие информацию о белке. Так, с гена Xist в процессе транскрипции синтезируется длинная некодирующая РНК, которая постепенно «обволакивает» и выключает ту Х-хромосому, с которой считывается. Например, показано, что неактивная X-хромосома покрыта такой Xist-РНК, в то время как активная X-хромосома РНК не покрыта. С другого гена Tsix тоже считывается РНК, которая, однако, является антисмысловой к некодирующей РНК с гена Xist и способна «заставить замолчать» Xist-РНК, тем самым препятствуя самому процессу «выключения» Х-хромосомы. В норме на ранних этапах формирования зародыша самки (ХХ) активны обе Х-хромосомы за счёт работы одновременно генов Xist (готов инактивировать Х-хромосому) и Tsix (препятствует ему в этом). Далее происходит запуск инактивации.

Имеется два пути инактивации — специфический, или импринтированный (от слова импритинг), когда «выключается» определенная Х-хромосома, например только отцовская хромосома у сумчатых (кенгуру), и случайная, когда выбор того, какая хромосома будет инактивирована, случаен и равновероятен для обеих Х-хромосом — так происходит у плацентарные млекопитающих. Выключенная хромосома конденсируется в тельце Барра. Выходит, у самок в одно и то же время в разных клетках могут быть активны разные Х-хромосомы. Всем известный пример этого — черепаховый окрас у кошек.

Лучше всего процесс дозовой компенсации генов изучен у грызунов. Для самок мышей характерен так называемый цикл активации-реактивации Х-хромосомы. На стадии зиготы поначалу весь зародышевый геном заглушен и не функционирует, и только на стадии 4-8 клеток происходит активация генома зародыша и последующая инактивация одной их Х-хромосом. Причём достигается этот процесс путем импритинга — происходит плановое «выключение» отцовской Х-хромосомы. Но уже на стадии бластоцисты обе Х-хромосомы вновь становятся активными. После вновь запускается процесс реактивации: в каждой из клеток бластоцисты с помощью Xist-РНК «выключается» случайная Х-хромосома. Это событие уже необратимо в течение всей жизни мыши. Потомки каждой клетки, инактивировавшей определенную Х-хромосому, сохраняют эту инактивацию.

Для человека характерна случайная инактивация Х-хромосомы на стадии гаструляции зародыша. Пока неясно, схожий ли механизм у человека с грызунами. Тем не менее около 12-20% генов на инактивированной хромосоме остаются активными, что позволяет женщинам компенсировать дефегные гены, наследуемые по Х-хромосоме.

Как это происходит у всеми любимой дрозофилы?

Совсем по-другому ситуация развивается у классической модели генетики —плодовой мушки Drosophila, у которой очень интересен сам факт определения пола. У них в отличие от млекопитающих пол определяется не наличием Y-хромосомы, а отношением числа Х-хромосом к числу гаплоидных наборов аутосом (то есть ко всем остальным не половым хромосомам). При отношении, равном 1, особь развивается в самку, а при равном 1/2 — в самца. Данный процесс подконтролен гену sex-lethal (sxl). Тем не менее у самца дрозофилы всё равно в два раза меньше Х-хромосом, отсюда возникает необходимость компенсировать дозу генов по сравнению с самками.

Баланс дозы генов между самцами и самками достигается не за счёт выключения одной из Х-хромосом самок, а за счёт гиперактивации Х-хромосомы самца. Гиперэкспрессия генов обусловлена специальным белковым комплексом MSL, в который входит пять белков (MSL1, MSL2, MSL3, MLE, MOF) и две некодирующие РНК (roX1 и roX2). Гиперактивная Х-хромосома самца также специфически гиперацетилирована по гистону Н4 — то есть к белку, связанному с ДНК, присоединена ацильная группа (R-C=O). Такое ацетилирование достигается с помощью специального фермента гистонацетилтрансферазы MOF.

По сути, один и тот же конечный результат достигается как у млекопитающих, в частности и людей, так и у дрозофилы двумя чрезвычайно различными механизмами, которые в итоге преследуют одну цель: сбалансированный уровень работы генов Х-хромосомы как у самцов, так и у самок. Учёные, исследующие вопросы дозовой компенсации, сейчас изучают механизм,с помощью которого комплекс MSL распознаёт и связывает Х-хромосому. Существуют определенные последовательности ДНК, присутствующие в Х-хромосоме, которые могут «присоединять к себе» комплекс MSL, но такие последовательности также присутствуют в аутосомах, поэтому неясно, как достигается специфичность связывания Х-хромосомы. На данный момент обнаружено, что в процессе задействован ещё один белок CLAMP, который способствует привлечению MSL и компенсации дозировки.

Литература

1. Karen Ng, Dieter Pullirsch, Martin Leeb, Anton Wutz Xist and the order of silencing //EMBO reports. – 2007. – Т. 8. – №. 1. – С. 34-39.
2. Cerase A. et al. Xist localization and function: new insights from multiple levels //Genome biology. – 2015. – Т. 16. – №. 1. – С. 1-12.
3. Rieder L. E., Jordan III W. T., Larschan E. N. Targeting of the dosage-compensated male X-chromosome during early Drosophila development //Cell reports. – 2019. – Т. 29. – №. 13. – С. 4268-4275. e2.
4. Balaton BP, Cotton AM, Brown CJ. Derivation of consensus inactivation status for X-linked genes from genome-wide studies // Biol Sex Differ. 2- 2015.
5. Лаборатория Асифы Ахтар

Источник: www.embopress.org

Комментарии: