Смертельный чай: ингибиторы ацетилхолинэстеразы

В этот понедельник немецкие врачи клиники Шарите (Берлин) лабораторно подтвердили [7], что Алексей Навальный, был отравлен ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ). В связи с этим, мы решили написать небольшую статью о том, что это за вещества и как они работают в нервной системе. 

Ацетилхолин является одним из основных нейромедиаторов как в периферической, так и в центральной нервной системе. За его утилизацию в синаптической щели отвечает АХЭ (рис. 1). Соответственно, все вещества, которые прекращают или замедляют активность АХЭ, называются ингибиторами АХЭ и приводят к увеличенной концентрации ацетилхолина в синаптической щели. 

Рис. 1 Схема действия АХЭ

Так как ацетилхолин является основным медиатором парасимпатической нервной системы, основные симптомы отравления ингибиторами АХЭ будут проявляться через усиление ее активности, то есть, у человека будет наблюдаться брадикардия, гипотензия, сужение просвета бронхов, также возможна диарея.

При длительном воздействии таких препаратов или при действии особо сильных ингибиторов АХЭ развивается холинергический криз, при котором мышцы не успевают отдохнуть от избыточной стимуляции ацетилхолином и, в результате, перестают на него реагировать. Клинически это проявляется вялым параличом и острой дыхательной недостаточностью. Лечение холинергического криза состоит во введении антагонистов холинергических рецепторов (атропин) и поддержании жизненно важных функций организма при помощи, например, ИВЛ (искусственной вентиляции лёгких). К сожалению, из-за узкой специфики ацетилхолина в центральной нервной системе, предсказать последствия такого отравления для когнитивных способностей является проблематичным.

Ингибиторы АХЭ применяются как в медицине, так и за ее пределами. В медицине ингибиторы АХЭ хорошо известны как лекарства для лечения болезни Альцгеймера, как например галантамин или физостигмин. Данные препараты, как правило, являются обратимыми ингибиторами АХЭ. Проще говоря, они выводят фермент из строя не навсегда. 

Боевые отравляющие вещества или яды из группы ингибиторов АХЭ, как правило, необратимо связываются с активным центром фермента. В результате единственной возможной тактикой лечения такого отравления будут атропин и поддержание жизнедеятельности пациента до момента, пока организм не синтезирует в достаточном количестве АХЭ, а яд не начнёт выводиться из организма.

Самой известной группой таких ядов являются фосфорорганические соединения, сокращенно ФОС. Они широко используются, как в качестве инсектицидов в домашнем хозяйстве (дихлофос относится именно к этой группе веществ), так и в качестве боевых отравляющих веществ.

Механизм ФОС как необратимого ингибитора заключается в том, что они фосфорилируют АХЭ, навсегда выводя этот фермент из строя.

Есть две основные серии нервно-паралитических агентов ФОС: серия G и серия V. Члены одной серии имеют схожие свойства и получают общее имя (например, зарин) и идентификатор НАТО (например, GB). Агенты серии G известны как нестойкие, а агенты серии V – стойкие. 

Серия G названа так потому, что их первыми синтезировали немецкие ученые (G как указание на страну – Germany). Все соединения этого класса были обнаружены и синтезированы во время Второй мировой войны или незадолго до нее под руководством Герхарда Шрадера (позже под руководством компании IG Farben). 

Эта серия является первым семейством нервно-паралитических агентов. Первым синтезированным нервно-паралитическим агентом был GA (табун) в 1936 году, за ним последовал GD (зоман) в 1944 году и, наконец, GF (циклозарин) в 1949 году. 

Газ зарин, печально известный после террористической атаки секты Аум Синрикё в токийском метро также относится к ФОС G-серии и был синтезирован в 1939 году.

Рис. 2 боеголовка американской ракеты Honest John с зариновыми бомбами M134 (ок. 1960 г.)

V-серия является вторым семейством нервно-паралитических агентов и включает пять хорошо известных представителей: VE, VG, VM, VR и VX, а также еще несколько малоизвестных аналогов.

Самый изученный агент в этой семье, VX, был изобретен в 1950-х годах в Портон-Дауне в Соединенном Королевстве. Ранаджит Гош, химик из Лаборатории защиты растений компании Imperial Chemical Industries (ICI), исследовал класс органофосфатных соединений (фосфорорганические эфиры замещенных аминоэтантиолов). Как и Шредер, Гош обнаружил, что это довольно эффективные пестициды. В 1954 году ICI выпустила на рынок один из них под торговой маркой Amiton. Впоследствии его отозвали, так как он был слишком токсичным и не подходил для безопасного использования. Токсичность не осталась незамеченной, и некоторые из наиболее токсичных материалов были отправлены в исследовательский центр британских вооруженных сил в Портон-Дауне. После завершения оценки несколько членов этого класса соединений стали новой группой нервно-паралитических агентов, V-агентами (в зависимости от источника, V обозначает Победа (Victory), Ядовитый (Venomous) или Вязкий (Viscous)). [5]

Самым известным из них, вероятно, является VX. Все V-агенты являются стойкими агентами, а это означает, что они не разлагаются и не смываются, а следовательно, могут оставаться на одежде и других поверхностях в течение длительного времени. По консистенции эти средства похожи на масло.

VX был использован сектой Аум Синрикё в покушении на двух человек, один из которых скончался[1]. Также с помощью VX 13-го февраля 2017-го года был убит единокровный брат Ким Чен Ына – Ким Чон Нам [2], [3].

Помимо вышеперечисленных агентов, так же не стоит обделять вниманием серию “Новичок”.  Агенты “Новичок” были разработаны в Советском Союзе и в России в период с середины 1960-х по 1990-е годы. Программа Новичок была направлена на разработку и производство смертоносного химического оружия неизвестного Западу. Новые агенты были разработаны таким образом, чтобы их нельзя было обнаружить с помощью стандартного оборудования НАТО, а также для поражения средств химической защиты. 

Часть веществ серии “Новичок” превосходят по мощности газ VX в пять или восемь раз [4]. Все вещества серии “Новичок” являются бинарными агентами, это означает, что непосредственно перед применением яда, его прекурсоры смешиваются. Прекурсоры, как правило, значительно менее опасны, чем сами агенты, поэтому этот метод значительно упрощает транспортировку яда. Кроме того, прекурсоры обычно намного легче стабилизировать, чем сами агенты, поэтому этот метод также позволяет увеличить срок хранения агента.[6]

Серия “Новичок” получила широкую известность после отравления Сергея Скрипаля и его дочери Юлии 4 марта 2018 года в г. Солсбери.

Эта статья не является расследованием состояния Алексея Навального. Она лишь поверхностно описывает группы веществ, которые, по мнению врачей клиники Шарите, ответственны за нынешнее состояние его здоровья.

Авторы текста: Коровин А.С., Алмазова Т.А.

Источники:

1. Pamela Zurer. «Japanese cult used VX to slay member». Chemical and Engineering News. 1998, Vol 76 (no. 35), 7. 
2. https://www.bbc.com/russian/news-39073011
3. https://www.bbc.com/russian/news-38971514
4. Birstein, Vadim J. (2004), The Perversion Of Knowledge: The True Story of Soviet Science, Westview Press, ISBN 978-0-8133-4280-1
5. Ellison DH (2008). Handbook of chemical and biological warfare agents (2nd ed.). Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-0-8493-1434-6. OCLC 82473582.
6. Mirzayanov, Vil (1995), “Dismantling the Soviet/Russian Chemical Weapons Complex: An Insider’s View”, Global Proliferation of Weapons of Mass Destruction: Hearings Before the Permanent Subcommittee on Investigations of the Committee on Governmental Affairs, 104th Cong., pp. 393–405
7. https://www.charite.de/service/pressemitteilung/artikel/detail/statement_der_charite_klinische_befunde_weisen_auf_vergiftung_von_alexei_nawalny_hin/