Amyloid Beta Secreted during Consolidation Prevents Memory Malleability

Несколько лет назад я был в Вермонте на конференции по убиквитину. Это такой мелкий белок, который прикрепляется к другим белкам в качестве метки для их уничтожения. На самом деле не убиквитин, а убиквитиновые цепочки, которых бывает куча видов, каждый из которых делает что-то своё, и на самом деле не только убиквитин, а ещё куча других подобных белков, каждый из которых делает что-то своё, ну и так далее, вы поняли — короче, конференция по убиквитину. Там была одна тётенька, которая в пленарной лекции мимоходом сказала удивительную вещь: я, мол, всегда отучаю студентов от вопроса "зачем". В биологии есть только "как". Это явно была её продуманная жизненная позиция, которую она явно не впервые оглашала. Тётенька была серьёзная и уважаемая, я её послушал и с ней согласился. Нас ведь и в институте всегда отучали от телеологии: у эволюции нет цели, стало быть, любое целеполагание в интерпретации механики живого — иллюзия.

С тех пор много воды утекло. Я ушёл из околомедицинской биохимии и стал заниматься эволюционно-направленной молекулярно-клеточной нейробиологией. В переводе на русский, это означает что раньше я думал о том, с какой стороны в одну молекулу вставляется другая, а теперь я думаю о том, как из молекул возникли память и мышление. Мне стало сложнее согласиться с тётенькой из Вермонта. Теперь мне кажется, что без вопроса "зачем" биология не имеет смысла. У эволюции нет цели. Но отбор работает таким образом, что всё выглядит так, как будто цель у неё есть. Если отворачиваться от "зачем", то в биологии невозможно ничего понять. Вот мы тут парой постов назад (https://vk.com/wall5695154_28300) обсуждали рибосому, молекулярный агрегат для синтеза белка. Строго говоря, исходя из тётенькиной науки, я не имею никакого права говорить, что рибосома — "для синтеза белка". Большинство ферментов способны катализировать как прямую, так и обратную реакцию, поэтому, строго говоря, нельзя, например, говорить, что киназы нужны для фосфорилирования, лигазы — для сшивания, а ДНК-полимеразы — для прикрепления одного нуклеотида к другому. Точно так же у меня нет формального права утверждать, что копыта лошади нужны для бега, а ласты тюленю — для плавания. Но если для зоолога рассуждения о копытах и ластах без "зачем" абсурдны, то для биохимика или клеточного биолога "зачем" — это бесовщина. Разрешается противоречие просто: в любой области биологии ответ на вопрос "зачем" может быть только эволюционным. Просто зоологи к этому привыкли, а в околомедицинской науке — биохимии, клеточной биологии — эволюционное мышление до сих пор не развито.

Этому и посвящён недавний номер каррент байолушки, про который я рассказывал в посте про рибосому. Там, например, есть интересная статья, которая показывает: "эволюционное мышление" совсем не обязательно означает, что нужно копаться в древних червях — просто нужно задумываться о вопросе "зачем". Статья посвящена болезни Альцгеймера, при которой, как известно, в мозге формируются бляшки, состоящие из комков белка под названием бета-амилоид, он же амилоид бета. Альцгеймер — ужасная болезнь, и в ней до сих пор ничего не понятно. Раньше считалось, что вся проблема в этих бляшках. Потом оказалось, что бляшки — это на самом деле не так плохо, а проблема в более мелких частицах бета-амилоида — олигомерах. Это они токсичны для нервных клеток, а бляшки — это попытка мозга эти олигомеры нейтрализовать, слепив их в большой инертный ком. Параллельно выяснилось, что у многих пациентов задолго до накопления амилоида начинают появляться комки другого белка — тау — и что это даже лучше предсказывает их симптомы, чем амилоидные бляшки. Во всём этом копаются буквально сотни тысяч специалистов, и до сих пор не могут понять, в чём же тут корень проблемы и как её предотвратить.

О чём эти сотни тысяч специалистов думают поразительно редко — так это о том, зачем вообще нужен амилоид бета. В норме. У людей без Альцгеймера. Зачем-то же эволюция его придумала? Не ради же того, чтобы портить нам жизнь в старости? (Хотя это, если задуматься, довольно любопытный и не такой уж безумный вариант.) Большинство специалистов по Альцгеймеру настолько поглощены "как" — как амилоид или тау поражают нервные клетки, как от них избавиться, как вылечить мозг — что у них нет времени на размышления про "зачем".

Бета-амилоид — это кусок, вырезанный из середины другого, более крупного белка-предшественника. Этот предшественник производится в нервной клетке, выводится на её мембрану и торчит из неё своей внешней стороной. Поскольку любой белок — это сложно свёрнутая цепочка, для получения амилоида бета в этой цепочке нужно сделать два надреза, которые выполняются ферментами бета-секретазой и гамма-секретазой. Они надрезают предшественник амилоида в двух местах: возле его пересечения с мембраной и с наружной стороны. Вырезанный фрагмент оказывается снаружи клетки. Там он в конце концов и скомкается в бляшку у больного Альцгеймером. Но зачем вообще нужно так производить такие фрагменты — никто не знает.

Что люди сделали. Они временно заблокировали у крыс гамма-секретазу (или, в параллельном эксперименте, бета-секретазу) и таким образом выключили производство амилоида. И вот пока амилоид у крыс не производится, их тренируют: играют звук, тут же бьют током, и так десять раз. Крысы ассоциируют звук с опасностью.

Через два дня после тренировки, крыс запускают в новую клетку и внезапно играют им тот самый страшный звук. Крысы, как и положено, замирают в испуге. Чем дольше они замирают, тем лучше они помнят опасность. Это стандартная методика измерения крысиной памяти. Так вот, на этом этапе сравнение обычных крыс с крысами, которым отключили производство бета-амилоида, ничего не показывает. И те, и другие крысы всё нормально помнят и замирают одинаковое количество времени. Но люди (кстати, Питер Финни из MIT и Карим Надер из Макгилла) решили копнуть поглубже.

Вся фишка в том, что именно такая тренировка — десять повторений — на крысу действует особенно сильно. Если повторений меньше — скажем, пять — то крыса всё равно запоминает опасность и через два дня прекрасно замирает в страхе от звукового напоминания об электрошоке. Но если в этот момент ей ввести в мозг вещество, блокирующее синтез белка, то на следующий день крыса про опасность напрочь забудет. Это хорошо известное свойство памяти — так называемый эффект реконсолидации. Смысл в том, что типичная память, если её активировать, как бы переписывается заново, и поэтому в этот момент её можно стереть. Для "перезаписи" (реконсолидации) памяти нужно синтезировать новые белки, поэтому если этот процесс заблокировать, память исчезнет. Так вот, всё это работает для обычной памяти (пять повторений), но не для этой супер-памяти с десятью повторениями. Та настолько сильная, что даже эффект реконсолидации на неё не действует.

Итак, крыс тренируют таким способом, чтобы произвести у них супер-память. Через двое суток их помещают в новую клетку и играют им памятный страшный звук. Один раз. Чтобы напомнить про опасность. Память активируется. В этот момент половине крыс блокируют синтез белка (введением специального вещества, анизомицина, застревающего в рибосоме). Проходит ещё один день. Поскольку у обычных крыс сформировалась супер-память, вчерашнее введение анизомицина её не стирает. Они продолжают пугаться страшного звука. Но как мы помним, одной из групп крыс в момент формирования этой супер-памяти заблокировали производство бета-амилоида. Изначальная память у них, напомню, сфорировалась замечательно. Но вот теперь, когда им вводят анизомицин при напоминании, это вдруг стирает им память. То есть оказывается, что она совсем не "супер" а просто обычная память.

Что это означает? Память можно сформировать и с бета-амилоидом, и без бета-амилоида. Но бета-амилоид, похоже, каким-то образом способен превратить обычную память в более устойчивую "супер-память". Как это происходит — авторы даже не пытаются объяснить. Но функционально выходит, что бета-амилоид — это такой цемент для особо важных, особо устойчивых нервных путей. Возможно, в какой-то степени болезнь Альцгеймера — это чрезмерное одервенение мозга.

К статье, честно говоря, много вопросов, и наверное поэтому она вышла в журнале второго ранга (хоть и горячо мной любимом), а не в Nature или Science. Самое скользкое — это отключение секретаз как метод блокировки бета-амилоида. И гамма, и бета-секретазы делают массу разных вещей, причём одна из них задействована в производстве другой. Поэтому возможно, что все описанные эффекты связаны с какими-то другими функциями секретаз, хотя тот факт, что блокировка и той, и другой даёт одинаковые эффекты, указывает в сторону амилоида. В другом эксперименте авторы восстанавливают заблокированную "супер-память" введением человеческого амилоида, что опять-таки говорит в пользу их теории (что амилоид — цемент). Но амилоид существует в тысяче разных форм и вариаций, так что непонятно, насколько такой эксперимент соответствует реальной физиологии. Наконец, очень странно выглядит тот факт, что авторы тренируют крыс исключительно с десятью повторениями, то есть поголовно делают им "супер-память", которая в норме не портится от анизомицина. Логично было бы иметь параллельную группу с обычной памятью (пять повторений), которая от анизомицина бы портилась. Тогда эффекты отключения амилоида было бы с чем сравнивать.

И всё-таки результаты очень интересные. Впервые у меня в голове появилась какая-никакая каузальная картина болезни Альцгеймера, пусть и предварительная. Теперь есть о чём фантазировать и про что сочинять гипотезы. Допустим, амилоид — действительно способ зацементировать память. Можно ли представить, что степень "цементирования" меняется с количеством усваиваемой информации или с количеством жёстких поведенческих схем? Можно ли предположить, что с переездом из саванны в современный город количество цементируемых нервных путей стало таким неестественно высоким, что это стало отравлять людям мозг? Не знаю. Но есть, о чём подумать. Для этого и нужен вопрос "зачем".

Источник: www.cell.com

Комментарии: