Урсоловая кислота восстановила миелиновые оболочки нейронов у мышей со склерозом

Урсоловая кислота при оральном введении останавливает развитие аналога рассеянного склероза у мышей, стимулирует созревание олигодендроцитов и восстанавливает миелиновую оболочку нейронов центральной нервной системы. Кислота взаимодействует с активируемым пероксисомными пролифераторами рецептором гамма и через транскрипционный фактор CREB запускает выделение цилиарного нейротропного фактора, который влияет на дифференцировку предшественников олигодендроцитов. Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Рассеянный склероз — аутоиммунное заболевание, которое нарушает миелиновую оболочку нейронов во всей центральной нервной системе. Современные подходы к лечению рассеянного склероза позволяют остановить аутоиммунные реакции и эффективны на ранних стадиях болезни. Однако не существует способа восстановить миелиновые оболочки нервных клеток и вернуть им функциональность. Потенциал для этого есть — в очагах демиелинизации скапливаются предшественники олигодендроцитов (клеток, которые создают оболочки нейронов в центральной нервной системе), однако те не развиваются.

Урсоловая кислота содержится во многих растениях, в том числе в кожуре фруктов. Это вещество обладает целым набором фармакологических свойств, его используют в составе лекарственных растений для терапии болезни Паркинсона, ревматоидного артрита и диабета. Введение урсоловой кислоты также может предотвратить развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ, модели рассеянного склероза на мышах).

Ученые из Китая и США во главе с Юань Чжаном (Yuan Zhang) из Университета Томаса Джефферсона исследовали эффект урсоловой кислоты на мышах с ЭАЭ. Вещество вводили орально, терапию начинали в начале развития заболевания (через 11 дней после запуска развития ЭАЭ), на его пике (18 дней) или в хронической фазе (60 дней). На 30 или 120 день получали срезы спинного мозга мышей и иммуногистохимически окрашивали их на различчные маркеры (например, миелина, аксонов, олигодендроцитов).

Чтобы разделить антивосполительный и миелинизирующий эффекты урсоловой кислоты, ее действие исследовали на мышах, разрушение миелина в мозге которых было запущено купризоном — в таком случае воспалительные процессы и присутствие T-клеток иммунитета в очаге поражения минимальны. Кроме того, действие урсоловой кислоты проверили на культуре астроцитов — эти клетки выделяют факторы развития олигодерндроцитов.

Все описанные выше исследования провели также на животных, гетерозиготных по гену активируемого пероксисомными пролифераторами рецептора гамма (PPAR?). Урсоловая кислота является агонистом этого рецептора, а его активация смягчает воспалительные процессы и запускает механизмы защиты нейронов. Авторы работы предположили, что взаимодействие с PPAR? — основной механизм воздействия урсоловой кислоты.

Наиболее эффективной дозой урсоловой кислоты оказалась доза в 25 миллиграмм на килограмм массы тела в день. Препарат значительно снизил воспаление (p < 0,01) и демиелинизацию (p < 0,001) в мозге, а также инфильтрацию лейкоцитов (клеток Th1 и Th17) в зоны поражения (p < 0,001). Кислота подавляла ЭАЭ, даже если лечение начинали на пике развития болезни или в ее хронической фазе.

Число новых олигодендроцитов увеличилось, а их предшественников — снизилось, исходя из чего можно сделать вывод, что урсоловая кислота стимулировала дифференциацию этих клеток. Более того, терапия увеличила количество миелинизированных нейронов и восстановила поврежденные аксоны и дендриты, когда лечение было начато в хронической фазе заболевания.

У животных, миелин нейронов которых был разрушен из-за купризона, урсоловая кислота также вызвала созревание олигодендроцитов и восстановление оболочек. В астроцитах, на которые действовали урсоловой кислотой, примерно в три раза по сравнению с контролем было повышено количество цилиарного нейротропного фактора (p < 0,01), который вызывал созревание олигодендроцитов.

Влияние урсоловой кислоты было опосредовано PPAR? — когда эти рецепторы блокировали антагонистами или использовали гетерозиготных по их гену животных, препарат переставал быть эффективным. Исследователи также выяснили, что в запуске выделения цилиарного нейротропного фактора участвует транскрипционный фактор CREB — при его выключении астроциты не производили нейротропный фактор.

В настоящее время урсоловая кислота проходит клинические испытания на пациентах с опухолями и по предварительным результатам она безопасна. Известно, что это вещество проникает через гематоэнцефалический барьер и может воздействовать непосредственно на нейроны центральной нервной системы. Урсоловая кислота является дешевым, безопасным и простым в применении веществом, которое потенциально можно применять в терапии хронической стадии рассеянного склероза, но это потребует дополнительных проверок и клинических испытаний на людях.

Препаратов, которые могут обратить разрушения, вызванные рассеянным склерозом, пока не существует, но их поиски ведутся давно. Несколько лет назад нашли возможную мишень для таких лекарств — экспрессия субъединицы b4 G-белка стимулирует дифференцировку олигодендроцитов и миелинизацию нейронов.

Алиса Бахарева

Источник: nplus1.ru

Комментарии: