Средняя и максимальная продолжительность жизни — Евгений Рогаев / ПостНаука

Генетик Евгений Рогаев о процессе старения, влиянии генов на продолжительность жизни и процессе метаболизма у животных

В проекте «Жить долго» совместно с Корпоративным университетом Сбербанка рассказываем, можно ли победить старение и продлить активный период жизни.

Старение — это биологический процесс, который происходит в организме по мере его взросления. Каждого человека интересует, почему мы стареем, каковы причины и механизмы старения. Самое главное — возможно ли повернуть старение вспять, ведь этот вопрос находится в центре внимания не одних только ученых, но и всех остальных людей. Это очень многоликая проблема, и многие ученые занимаются только частью этой проблемы. Я начну с того, что нас в первую очередь интересует и что с самого начала важно вычленить в этой проблеме.

Для начала об истории, почему существует процесс, который мы называем старением. На этот счет существует несколько теорий, гипотез. Наиболее известная из них говорит о том, что давление естественного отбора происходит в первую очередь до репродуктивного периода. Таким образом, после того как живой организм оставил потомство, его индивидуальная функция исчерпана. Мутации, которые накапливаются в генах, или варианты генов, которые экспрессируются в пострепродуктивный период, уже являются менее значимыми и не подвергаются отбору, от этого возникают всевозможные болезни, процессы старения. Другая теория говорит об идее отбора на особые генетические варианты, которые способствуют репродукции. Эти варианты оказываются вредными уже в пострепродуктивный период. Такая эволюционная теория объясняет, почему происходит старение.

Я бы выделил некую философскую нить. Дело в том, что все люди, которые живут в настоящее время, — это эволюционно успешные существа. У всех у нас были предки, они выжили и дали плодовитое потомство. В процессе эволюции, от поколения к поколению, передается определенная линия клеток. В какой-то степени половые клетки не стареют — в противном случае вид бы вымирал.

Мы имеем дело с двумя вопросами: почему происходит процесс старения соматических клеток и почему не стареют клетки зародышевого пути. Второй вопрос очень важен, хотя его не всегда выделяют именно в таком аспекте. Во-первых, если мы изучаем, почему что-то стареет, тогда нам нужно изучить, почему что-то не стареет. Во-вторых, даже в недавней истории человека встречались совершенно разные факторы, которые влияли на продолжительность его жизни. Чаще всего это были инфекционные заболевания — именно они становились причиной большинства смертей. Любой человек, который живет в цивилизованном современном обществе, живет лучше, чем короли 200–300 лет назад. Речь идет и о медицинском обслуживании, и о других благах, влияющих на продолжительность жизни.

Если мы изучим родословные европейских королевских семей, мы увидим, что из 13–14 и более детей выживало максимум 4 ребенка. И даже те, кто выживал, могли быть убиты в процессе переворотов. Скажем честно, не очень привлекательная форма существования. Но с открытием лекарств, в частности антибиотиков, иммуностимуляторов, детская смертность стала ниже. Несмотря на наличие у лекарств множества негативных факторов, о которых мы говорим в цивилизованном обществе, продолжительность жизни человека в среднем увеличилась до 80–83 лет. В таких странах, как Япония, Швейцария, Канада, продолжительность жизни среди женщин стала выше, чем среди мужчин.

Если мы посмотрим на новейшую историю, мы увидим, что максимальная продолжительность жизни вообще не изменилась. Считается, что человек может дожить до 114 лет. Случаи, в которых описывается, что кто-то доживает до возраста больше 120 лет, в 99% ложная информация. В том числе все известные случаи самых долгоживущих людей в истории человечества. Мы должны разделить два понятия: что влияет на среднюю продолжительность жизни и что влияет на максимальную продолжительность жизни.

Теперь сделаем акцент на генетических исследованиях. Именно из них поняли, что продолжительность жизни пластична, на нее действительно можно влиять. Если мы изучим эпидемиологические данные, то заметим, что часто для исследований используют метод монозиготных близнецов, так как на примере близнецовой пары удобнее всего проследить влияние генетических факторов на продолжительность жизни человека. В генетике это называется «конкордантность признаков». Мы видим, что генетический фактор играет роль только в 20–30% случаев.

Уже в 1930-х годах по исследованиям на животных стало ясно, что ограничение в калориях — это очень строгий фактор, влияющий на продолжительность жизни. С середины 1980-х годов начались исследования на круглых червях — C. Elegans (свободноживущая нематода). Ее удобно изучать, потому что у нее известное число нейронов, клеток, ее можно заморозить и разморозить. Сначала удалось получить результат по исследованию одного гена, он назывался age-1 (возраст-1). Оказалось, что если отключить один ген, то продолжительность жизни можно существенно увеличить. Не включения работы какого-то гена, а выключения этого гена. Когда стали проводить более системный анализ мутантов таких червей, было обнаружено две мутации. Их назвали daf-2, daf-16. Оказалось, что инактивация двух генов приводит к увеличению продолжительности жизни на 50%. И в сочетании мутантов нескольких генов можно увеличить жизнь больше чем в 5 раз у круглого червя.

Так как мы знаем, что эти гены кодируют, у человека можно обнаружить аналогичные гены, гомологи. Оказалось, что они относятся к семейству генов инсулинорецептор пути. Все эти гены отвечают за что-то близкое к питанию, ограничению калорий, диабету, то есть к метаболизму. Гены, влияющие на ограничение калорий, так или иначе задействованы, и если их выключать, то увеличивается продолжительность жизни.

Есть также ряд данных, которые показывают, что если использовать препарат рапамицин, который в свое время применялся как антигрибковый, то можно увеличивать продолжительность жизни. Были выделены гены, которые называются tor, на них воздействует рапамицин. Оказалось, что эти гены также кодируют белки, определяющие чувствительность к ограничению калорий.

Еще одна группа генов была обнаружена в ходе исследований, которые начались на дрожжах, на одноклеточных организмах, но то, что было получено, оказалось верным и для более сложных организмов. Были найдены сиртуины — гены, которые также кодируют белки, регулирующие метаболизм. Таким образом, эти гены кодируют белки, которые являются некими модуляторами, модификаторами других белков, деацетилазами, они химически изменяют другие белки. В этом плане такие белки особенно интересны с точки зрения эпигенетической теории старения, которая нас интересует, потому что именно изменение регуляции генов, возможно, является мишенью, для того чтобы если не повернуть старение вспять, то хотя бы его притормозить.

Естественно, когда мы переходим к человеку, очень многие механизмы, которые мы обнаружили на животных, не работают так, как ожидается. Прежде всего, многие модельные животные обладают совершенно другим метаболизмом, нежели человек. Считается, что видовая продолжительность очень строго зависит от уровня метаболизма. В частности, мелкие животные, например мышь лабораторная, живут два года максимум, домовая мышь — до четырех лет, метаболизм у них очень высокий. У крупных животных метаболизм несколько ниже, но есть исключения. Есть животные, скажем некоторые виды летучих мышей, которые живут до двадцати лет, но большую часть жизни они могут находиться в некоем полузамороженном состоянии, летаргическом — в этот момент у них нет активного метаболизма. Если исключить такие периоды, то их продолжительность жизни также очень небольшая. То есть хронологическая продолжительность жизни, как и метаболизм, очень различаются у животных в зависимости от вида. С точки зрения ограничения калорий у человека, из эпидемиологических исследований мы получаем данные, которые подтверждают, что ограничение в калориях действительно увеличивает продолжительность жизни, но есть и данные, которые не подтверждают этого напрямую.

Мы знаем, что ген daf-16, который я упомянул, — это ген, кодирующий белок, называемый FOXO. У человека это FOXO3, у C. elegans — FOXO. Этот ген — транскрипционный фактор, работающий ниже по течению, в сигнальном пути, определяемый инсулинорецептором и инсулиновым growth factor. Это то же направление, но другой элемент структуры. Если сделать акцент только на долгожителях, можно проследить целый ряд публикаций, которые показывают, что у столетних в этом гене есть генетические варианты, встречающиеся чаще, чем в обычной популяции. Но последняя работа, которая была проведена на основе большой генетической базы данных, показала, что эта генетическая закономерность на больших выборках не повторяется. То есть, возможно, существует некий фактор, влияющий на продолжительность жизни.

Поэтому возникает вопрос: насколько генетические факторы влияют на максимальную продолжительность жизни? Если мы разобьем группу пожилых людей по возрасту — до 60, после 60, после 90 лет, — оказывается, что генетические факторы особенно сильно влияют на продолжительность жизни у группы людей старше 90 лет. А до 60 лет факторы внешней среды все-таки превалируют. Поэтому наша задача и наш научный интерес — поиск ответа на вопрос, почему старение является фактором риска многих болезней.

Найти по возможности какие-то протектирующие факторы, которые предотвращают болезни позднего возраста. Нас, в частности, интересуют столетние люди, потому что у них, как правило, такие нарушения, как атеросклероз, гипертония, риск рака, деменции, сдвигаются в более позднюю стадию, начинают развиваться позже. Следовательно, у них есть какие-то протектирующие факторы от таких болезней. Это интереснейшая задача с анализом геномов таких людей — найти протектирующие факторы от болезней, а не просто искать молекулы, которые позволяют продлить поздний возраст, но не лечить болезни. В целом различными ухищрениями мы можем увеличить продолжительность жизни на 20%, теми или иными факторами или совокупностью факторов, и в первую очередь среднюю продолжительность жизни. Но на максимальную продолжительность жизни вряд ли мы сможем повлиять подходами, которые сейчас у нас имеются в руках.

Следует обратить внимание, что есть некое максимальное видовое ограничение. В этом плане интересно изучать, почему у разных видов разная продолжительность жизни — изучать не только уровне межиндивидуальных различий в рамках популяции, но и межвидовых различий. Предположим, если взять только теплокровных или млекопитающих, то можно увидеть, что большие киты, как, например, кашалоты, живут более 200 лет, слон — до 86 лет, в то время как многие мелкие млекопитающие живут мало. Если говорить по группам, приматы живут достаточно долго, человек тоже, по сравнению с другими животными. Поэтому говорить о том, что мы живем мало, неправильно. Но какой механизм лежит за видовым ограничением продолжительности жизни, совершенно непонятно. Было бы крайне интересно исследовать именно этот вопрос.

Источник: postnauka.ru

Комментарии: