Аллопрегнанон . Производное прогестерона - аллопрегнанолон (АЛЛО) является одним из наиболее широко изученных соединений среди нейростероидов.

Аллопрегнанон

Производное прогестерона - аллопрегнанолон (АЛЛО) является одним из наиболее широко изученных соединений среди нейростероидов. Благодаря взаимодействию с рецепторами ГАМК-А, экспрессируемыми нейронами и глиальными клетками, было показано, что ALLO влияет на различные аспекты физиологии нервных клеток, включая пролиферацию и выживание клеток, миграцию и экспрессию генов.

Последние данные указывают на важную роль ALLO в различных нейродегенеративных расстройствах, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз (MS). Нарушение регуляции в путях биосинтеза ALLO было зарегистрировано в ткани мозга пациентов с (MS), а также в ткани центральной нервной системы (ЦНС), полученной на моделях животных с рассеянным склерозом. Введение АЛЛО улучшает нейроповеденческий дефицит вместе, ослабляет выраженность клинических симптомов и воспаление в ЦНС животных с аутоиммунной демиелинизацией. ALLO также стимулирует рост и дифференцировку нейронов и глиальных клеток, оказывает нейропротекторное действие в контексте других заболеваний ЦНС. Эти результаты также повысили вероятность того, что ALLO может действовать на биологию лейкоцитов и связанные с ней нейровоспалительные механизмы независимо от ее нейродегенеративных свойств.

Стероиды, синтезированные из предшественников в центральной или периферической нервной системе, привлекли значительное внимание в последние годы (Mellon and Griffin, 2002; Brinton, 2013).

В то время, как гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является проницаемым для стероидов, продуцируемых гонадами и надпочечниками, точная нейроанатомическая сегрегация локально синтезированных стероидов, то есть нейростероидов, дает им явное преимущество перед периферическими стероидами с точки зрения оказания специфических для области мозга эффектов в нервной системе.

Помимо связывания с внутриклеточными стероидными рецепторами, некоторые нейростероиды взаимодействуют с рецепторами нейротрансмиттеров, таким образом влияя на биологию отдельных типов нервных клеток (Belelli and Lambert, 2005). Восстановление локально синтезированного или периферического производного прогестерона до дегидропрогестерона (DHP) и тетрагидропрогестерона (THP) является одним из широко изученных факторов пути синтеза нейростероидов.

В то время как прогестерон и DHP могут связываться с внутриклеточными стероидными рецепторами, преобладающая форма THP - аллопрегнанолон, может взаимодействовать только с рецепторами GABA-A на клеточной поверхности и передавать по ним сигналы.

Эффекты прогестерона и его производных в стимулировании образования миелина в периферической нервной системе были доказаны в течение почти двух десятилетий (Baulieu and Schumacher, 1997).

Было показано, что клетки Шванна экспрессируют функциональные рецепторы ГАМК-А и отвечают на лечение ALLO путем активации двух основных белков миелина, то есть белка миелина 22 и Р0 (Melcangi et al., 1999). Позднее было сообщено, что прогестерон и ALLO индуцируют экспрессию гена миелинового основного белка (MBP) в культурах органотипических срезов мозга (Ghoumari et al., 2003).

Влияние прогестерона на экспрессию гена MBP в значительной степени опосредовано внутриклеточными рецепторами прогестерона, а эффекты ALLO опосредованы рецепторами ГАМК-А, экспрессируемыми на олигодендроцитах (Ghoumari et al., 2003). В дополнение к стимулированию экспрессии гена белка миелина в зрелых олигодендроцитах, было показано, что прогестерон усиливает пролиферацию предшественников олигодендроцитов в культурах среза мозжечка через рецепторы внутриклеточного прогестерона, но аналогичный эффект не был описан для ALLO (Ghoumari et al., 2005). Тем не менее, было показано, что ALLO индуцирует пролиферацию нейропрогениторных клеток гиппокампа крыс или корковых нервных стволовых клеток человека, при этом получающиеся клетки демонстрируют нейрональный фенотип (Wang et al., 2005). Сообщается, что в дополнение к своим промиелинизирующим эффектам ALLO защищает олигодендроциты от цитотоксических стимулов. При обработке рекомбинантным фактором некроза опухолей (TNF-?) культивируемые олигодендроциты крысы проявляют пониженную жизнеспособность, что количественно определяется иммунореактивностью трициклической CNPase. Предварительная обработка ALLO (100 нМ) снижала токсичность TNF-? (Noorbakhsh et al., 2011). В целом, похоже, что ALLO оказывает промиелинизирующее, а также цитопротективное действие на олигодендроциты против воспалительных стимулов, и оба эти эффекта актуальны из-за благоприятных результатов в контексте аутоиммунной демиелинизацией.

Известно, что макрофаги экспрессируют функциональные рецепторы ГАМК-А, а активация рецепторов приводит к снижению продукции воспалительных цитокинов этими клетками (Reyes-Garcia et al., 2007 г).

Было показано, что лечение различными агонистами ГАМК-А изменяет поведение макрофагов и дендритных клеток и результирующий ответ Т-клеток после презентации антигена (Bhat et al., 2010 г.). При лечении ALLO перитонеальные макрофаги мыши продуцируют более низкие уровни TNF? после стимуляции LPS (Ghezzi et al., 2000 г). В лечении макрофагами, происходящими из моноцитов человека, с помощью ALLO (100 нМ) снижало продукцию транскриптов IL-1? и TNF-? после воздействия PMA. Лечение ALLO также снижало экспрессию макрофагов IDO, фермента, участвующего в различных воспалительных процессах (Noorbakhsh et al., 2011).

Помимо инфильтрации моноцитов в ЦНС, активация микроглии, резидентных моноцитоидных клеток мозга, также играет важную роль во время нейровоспалительных процессов (Jack et al., 2005). Как и в случае макрофагов, было показано, что микроглия экспрессирует рецепторы как ГАМК-А, так и ГАМК-В, а лечение агонистом ГАМК-А мусцимолом снижает выработку микроглии медиаторов воспаления после стимуляции. (Lee et al., 2011).

Тем не менее, исследования, изучающие влияние ALLO на функцию микроглии, ограничены. Исследование Muller et al. показало снижение продукции NO стимулированными микроглиальными клеточными линиями BV2 после обработки прогестероном или ALLO (Muller and Kerschbaum, 2006). Являясь «зоной недооценки», последствия передачи сигналов GABA-A микроглии могут не ограничиваться снижением провоспалительной активности этих клеток. Активация рецепторов ГАМК-А в микроглии может привести к усилению активности различных изоформ NADPH-оксидазы (Nox), фермента, ответственного за генерацию супероксид-ионов (Mead et al., 2012). В то время как активация Nox с помощью передачи сигналов глутамата приводит к нейротоксическому фенотипу, GABA-A-рецептор-опосредованная активация фермента способствует нейропротективному фенотипу (Mead et al., 2012). Остается выяснить, может ли ALLO-опосредованная активация рецепторов микроглии GABA-A способствовать дифференцировке клеток в направлении нейропротективного противовоспалительного фенотипа.

Измененная активность антигенпрезентирующих клеток после воздействия ALLO или других агонистов рецептора GABA-A может привести к изменениям в пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, однако, мало, что известно о прямом воздействии ALLO на лимфоциты.

Было показано, что лимфоциты человека экспрессируют функциональные рецепторы ГАМК-А (Mead et al., 2012). Лечение агонистом ГАМК-А мусцимолом ингибирует антигенспецифическую пролиферацию Т-клеток (Tian et al., 1999), а активация ГАМК-А приводит к цельноклеточным транзиентным и тоническим токам в Т-лимфоцитах (Mendu et al., 2012).

Лечение с помощью ALLO не влияло на дифференцировку антигенстимулированных лимфоцитов в патогенные фенотипы Th1 или Th17, что измерялось путем внутриклеточного иммуноокрашивания IFN-? и IL-17, прототипных цитокинов Th1 / Th17 (Noorbakhsh et al., 2011). Хотя эти результаты не исключают возможности воздействия АЛЛО непосредственно на лимфоциты, они более поддерживают роль АЛЛО как модулятора врожденной иммунной функции.

Критическим этапом в процессе аутоиммунного нейровоспаления является прохождение гемато-цефалического барьера (ВВВ) периферически активированными лейкоцитами. Эти клетки включают нейроантиген-реактивные лимфоциты или моноциты, поступающие в ЦНС после градиента хемокинов, генерируемого локально активированной микроглией или ранее инфильтрированными лимфоцитами. Было показано, что как прогестерон, так и ALLO снижают дисфункцию BBB после фокальной ишемии (Ishrat et al., 2010). Этот эффект был частично приписан подавленной экспрессии MMP-2 и MMP-9 в ишемическом мозге после лечения ALLO (Ishrat et al., 2010).

Более того, было показано, что ALLO предотвращает деградацию белков плотного соединения BBB, окклюдина 1 и клаудина 5 (Ishrat et al., 2010). Вполне возможно, что лечение ALLO также может повлиять на проницаемость ГЭБ и трафик лейкоцитов во время аутоиммунного воспаления.

Со времени открытия дисрегуляции ALLO при некоторых психоневрологических расстройствах, ALLO и его синтетические аналоги рассматривались на предмет их потенциального терапевтического или модифицирующего заболевания эффекта при заболевании головного мозга (Brinton, 2013 г). В настоящее время большинство доказательств, подтверждающих благотворную роль ALLO и его аналогов, получены на животных моделях, и лишь немногие исследования проверяли влияние лечения ALLO на людей.

ALLO уменьшает неврологические симптомы болезни Ниманна-Пика (Griffin et al., 2004). Позже было показано, что лечение ALLO снижает бета-амилоидную нагрузку и дефицит памяти при болезни Альцгеймера (Wang et al., 2010; Singh et al., 2012), восстанавливает дофаминергические нейроны и двигательную активность в модели MPTP Болезни Паркинсона (Adeosun et al., 2012), проявляет противосудорожную активность и ослабляет выраженность нейронального повреждения в моделях эпилепсии (Mares et al., 2006, 2010; Singh et al., 2010), уменьшает объем инфаркта и улучшает когнитивный исход в моделях ишемии головного мозга (Sayeed et al., 2006; Morali et al., 2011) и снижает интенсивность процесса гибели нейронов и глиоза после черепно-мозговой травмы (TBI) (Djebaili et al., 2005).

Следует отметить, что защитные эффекты ALLO при черепно-мозговой травме были четко связаны с его противовоспалительными функциями (He et al., 2004; VanLandingham et al., 2007). Доказательства потенциальной терапевтической роли ALLO при MS также получены из исследований на животных, показывающих снижение нейровоспаления на модели заболевания EAE на животных после лечения лигандами ALLO или TSO, которые приводят к индукции синтезирующих ALLO ферментов (Noorbakhsh et al., 2011; Daugherty et al., 2013). В то время как несколько отчетов продемонстрировали безопасность введения ALLO людям (Timby et al., 2006; van Broekhoven et al., 2007), испытания ALLO на болезнях человека ограничены, отчасти из-за стоимости и количества лекарственного средства, необходимого для терапевтического лечения.

Интересно, что ганаксолон - синтетический аналог ALLO, был успешно использован для лечения эпилепсии (Nohria and Giller, 2007; Pieribone et al., 2007), а недавние исследования показывают, что ганаксолон также оказывает противовоспалительное действие (Paul et al., 2014).

В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки терапевтических эффектов ALLO при черепно-мозговой травме, в то время как также ожидаются клинические испытания ALLO для лечения умеренных когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера (Irwin and Brinton, 2014).

В целом, учитывая большое количество результатов, полученных в результате анализов in vitro и in vivo, наряду с низкой токсичностью и хорошей переносимостью для людей, ALLO и его аналоги являются кандидатами, ожидающими тестирования на нейровоспалительные заболевания.

Источник: minutkoclinic.com

Комментарии: