Оксидативный стресс, миелин и шизофрения

Когнитивные симптомы шизофрении возникают вследствие поражения префронтальной коры головного мозга (PFC). Ее активность обусловлена состоянием белого вещества мозга, олигодендроцитами (OL). А при шизофрении выявляются аномалии миелина.

Миелин продуцируется зрелыми олигодендроцитами ( ОL), а клетки-предшественники OL (OPC) исключительно восприимчивы к окислительному стрессу. Миелинизация большинства областей мозга завершается в течение первого года жизни, тогда как миелинизация областей ассоциации продолжается до тридцати лет, после чего уровни миелина стабилизируются и, наконец, снижаются с после 50 лет жизни. Степень кортикальной миелинизации положительно коррелирует с когнитивными характеристиками на протяжении всей жизни.

Миелин не достигает зрелого состояния при шизофрении в префронтальной коре головного мозга (PFC) в подростковом возрасте, как это происходит при здоровом развитии мозга.

Нейронная активность дает стимул предшественникам олигодендроцитов возможность делится и созревать, что стимулирует производство оболочек миелина зрелыми олигодендроцитами, что приводить к увеличению миелинизации и улучшению поведенческих характеристик.

И наоборот, снижение нейрональной стимуляции, социальная изоляция ухудшает процесс миелинизации, который коррелирует с поведенческой и когнитивной дисфункции при шизофрении. Кроме того, плохая рабочая память пациентов с шизофренией коррелирует с низкой целостностью миелина в верхнем продольном фасцикуле и лобной области коры головного мозга, которая созревает в подростковом возрасте.

Во взрослом мозге предшественники олигодендроцитов необходимы для восстановления миелина после повреждения. Однако, клетки предшественники олигодендроцитов (OPC) составляют до 4% клеток взрослого мозга и равномерно распределены по всему мозгу.

Редокс-дисбаланс - это состояние повышенного оксидативного стресса , вызванное дисбалансом между образованием активных форм кислорода (ROS) и антиоксидантами, которые уменьшают количество активных форм кислорода..

Постоянный баланс между производством и восстановлением ROS имеет решающее значение для поддержания ROS-зависимых клеточных процессов, а также для предотвращения повреждения клеток, вызванного ROS.

Сочетание генетических и экологических факторов вызывает окислительный стресс, связанный с накоплением активных форм кислорода, которые, в позднем подростковом возрасте, нарушают процессы трансдукции сигнала предшественников олигодендроцитов (OPC), необходимых для пролиферации и дифференцировки олигодендроцитов.

Дисфункция OPC совпадает с относительно поздним началом миелинизации префронтальной коры головного мозга (PFC), являясь причиной гипомиелинизации и нарушения связей в этой области мозга. Причем, когнитивный дефицит возникают параллельно с началом шизофрении.

Одним из наиболее важных факторов риска развития шизофрении является активация материнской иммунной системы. Механизм, посредством которого материнская иммунная активация влияет на развитие мозга, вероятно, включает в себя и окислительный стресс. Например, воздействие липополисахарида (LPS) во время беременности вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов, которые индуцируют генерацию активных форм кислорода.

Другие факторы окружающей среды, связанные с окислительно-восстановительным дисбалансом и шизофренией - это пренатальное недоедание и материнский стресс во время беременности. Например, было показано, что уменьшение потребление белка во время беременности вызывает митохондриальную дисфункцию, и уменьшение содержания эндогенных антиоксидантов, что приводит к увеличению продукции ROS. Кроме того, неблагоприятные роды, такие как гипоксия и экологические негативные влияния в детстве, такие как социальный стресс, связаны с окислительным стрессом и представляют факторы риска для развития шизофрении.

Генетические исследования показали ассоциации между полиморфизмами гена окислительного стресса и шизофренией, включая генетические вариации в глутатионцистеин-лигазе (GCL) и нескольких глутатион-S-трансферазах, которые участвуют в синтезе эндогенного антиоксидантного глутатиона.

Диффузионная магнитно-резонансная томография выявила изменения в целостности белого вещества (WM) при шизофрении, то есть более низкую фракционную анизотропию (FA), как у пациентов, получавших медикаментозное лечение, так и находившихся на терапии без препаратов.

Важно отметить, что даже до начала шизофрении снижается целостность белого вещества в лобных областях и затем продвигается на дальнейших стадиях этого психического расстройства в более каудальные и задние области мозга.

При хронической шизофрении аномалии в скорости когнитивной обработки связаны с нарушением белого вещества, в том числе в лобных долях и у пациентов с первым эпизодом шизофрении целостность миелина в нижних отделах лобных долей коррелирует с более серьезными и выраженными когнитивными симптомами.

Комментарии: