Биология старения. Обзор за январь-февраль 2019

Сенесценция: маркировка сенесцентных клеток.

Распознавание сенесцентных клеток в живом организме (in vivo) до сих пор остается проблемой. Одним из самых полезных маркеров сенесценции является экспрессия белка-регулятора цикла клетки р16: в молодых здоровых тканях она почти не обнаруживается, но резко растет во многих тканях с возрастом или в ответ на определенные повреждения. На мышах было показано, что удаление экспрессируемых p16 клеток помогает избавиться от некоторых характеристик старения. В новом исследовании ученые разработали метод идентификации и изоляции клеток, экспрессирующих p16, из культуры и in vivo для охарактеризования их функциональности и экспрессии генов.

Для идентификации р16-экспрессирующих клеток ученые встроили открытую рамку считывания (ORF), кодирующую красный флуоресцентный белок (tdTom), в первый экзон р16 путем гомологичной рекомбинации. Далее путем обратного скрещивания 7 поколений были выведены мыши с маркированными красной флуоресценцией клетками, экспрессирующими p16. Это позволило ученым оценить разницу в экспрессии p16 у мышей с увеличением возраста и в разных тканях. Было показано, что экспрессия р16 старых Т-лимфоцитов – высока, а в клетках периферической крови даже старых такого не наблюдалось. Высокая экспрессия р16 (в 4-18 раз больше по сравнению с молодыми) также наблюдалась в старых клетках суставного хряща (хондроциты), жировой ткани паха и островках Лангерганса (скопления бета-клеток поджелудочной железы). Высокая экспрессия р16 достигалась именно путем активации промотора, а не за счет увеличения количества транскриптов.

Для функциональной и молекулярной характеристики клеток, экспрессирующих р16, исследователи провели анализ активированных макрофагов с повышенной экспрессией р16. Было показано, что эти клетки демонстрируют многочисленные черты сенесценции: пониженную репликацию, повышенную лизосомальную активность, экспрессию факторов SASP и повышенную экспрессию некоторых компонентов и регуляторов межклеточного матрикса (ECM). Таким образом, ученые предлагают следующее определение сенесцентных клеток: высокая активация р16, сниженная репликация, экспрессия транскриптов, ассоциированных с сенесценцией таких как SASP и ECM. Учитывая успешность метода маркировки сенесцентных клеток, ожидаем дополнительные исследования на мышах, целью которых является удаление р16 экспрессирующих клеток и оценки эффективности тех или иных сенолитиков.

Сенесценция: успешное удаление сенесцентных клеток у людей и животных.

В январе были опубликованы успешные результаты применения уже известных сенолитиков, мишенью которых являются р16 экспрессирующие клетки, дазатиниба и кверцетина, на людях. Пилотное исследование проводилось на 14 пациентах с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) – болезнью, ассоциированной с сенесценцией. Схема лечения состояла в принятии пациентами комбинации из дазатиниба (100мг/день) и кверцетина (1250 мг/день) на протяжении трех недель. Для оценки эффективности препарата был проведен анализ физических функций пациентов: оценка пройденного за 6 минут расстояния (6-minute walk test [6MWT]), скорость прохождения 4 метров (4-meter gait speed test), время подъема со стула. После приема препарата все показатели пациентов значительно улучшились. Эффект препарата на циркулирующие факторы SASP обнаружено не было, хотя наблюдалась корреляция между физическими изменениями и изменениями некоторых факторов SASP (белков EMC, цитокинов и микроРНК). Далее ожидается проведение клинических испытаний препарата на большей выборке пациентов с ИЛФ и другими заболеваниями, драйвером которых является сенесценция, а также, вероятно, и на условно здоровых пожилых людях.

А в исследовании на животных применение дазатиниба и кверцетина помогло восстановить нейрогенез и избавиться от тревожности мышам с ожирением.

Гипотеза ученых состояла в том, что тревожное состояние при ожирении вызвано повышенным количеством сенесцентных клеток. Ранее была продемонстрирована связь между ожирением и поведением, ассоциированным с тревожностью, а также повышенная сенесценция клеток жировой ткани и печени при ожирении. Соответственно исследователи решили проверить, поможет ли удаление сенесцентных клеток мышам с ожирением избавиться от тревожности.

В ходе эксперимента ожирение было достигнуто путем кормления 8-месячных мышей питанием с высоким содержанием жиров (60% от принимаемых калорий) на протяжении 2 месяцев. Тревожность оценивали с помощью теста “открытое поле”: по сравнению с контролем мыши с ожирением не исследовали центр поля, а проводили большую часть времени на периферии – стандартный показатель тревожного поведения. Дополнительный тест с использованием лабиринта подтвердил высокую тревожность у мышей с ожирением. Такие же результаты были получены на мышах с генетически обусловленным ожирением. Анализ жировой ткани на маркеры сенесценции показал, что их экспрессия была повышена у мышей с ожирением, вызванным как диетой так и мутациями. Администрации дазатиниба и кверцетина снизила экспрессию маркеров сенесценции не только в жировой ткани, но и в нервной.

Ученые показали, что при ожирении глиальные клетки, соседствующие с нейрогенной нишой перивентрикулярной зоны бокового желудочка, характеризуются повышенной экспрессией маркеров сенесценции и чрезмерным накоплением жира. Такой фенотип получил название ALISE (accumulation of lipids in senescence). А удаление глиальных клеток с фенотипом ALISE с помощью сенолитиков привело к восстановлению нейрогенеза, нарушенному в результате ожирения. В дополнение к этому, удаление сенесцентных клеток привело к снижению тревожности у мышей, что неудивительно, учитывая, что ожирение приводит к сенесценции клеток гипоталамуса и амигдалы, областей мозга ответственных в том числе за тревожность и страх.

Таким образом, это исследование прояснила связь между ожирением, сенесценцией и тревожным поведением. При накоплении жира, в клетках, видимо, происходит нарушение митохондриальной функции, что приводит к сенесценции, что нарушает нейрогенез. Удаление же сенесцентных клеток (непонятно каких конкретно) помогает избавиться от тревожности, вызванной ожирением, и восстановить нейрогенез, вероятно, за счет очистки от глии с фенотипом ALISE.

Сенесценция: размер (клеток) имеет значение.

Клетки различных тканей достаточно разнородны, в том числе и по размеру, однако, разница в размере клеток одного типа почти пренебрежима. Как известно, морфология клетки определяет её функцию, а изменение размера наблюдается при патологиях, например, при раке. В отличие от раковых клеток, которые отличаются меньшим размером, сенесцентные клетки характеризуются значительным увеличением в размере. Изменение в размере ведет за собой изменения в межклеточном расстоянии, отношения поверхности к объему и ДНК к цитоплазме. У клеток есть механизмы адаптации к изменению в размере, в то же время не все сигнальные пути способны эффективно адаптироваться, в частности при увеличении размера клетки.

В новом исследовании ученые показали на примере клеток почкующихся дрожжей и клеток человека, фибробластов, что размер больше оптимального нарушает экспрессию генов, прогрессию клеточного цикла (снижает пролиферацию) и сигнальные пути. Это происходит из-за неспособности масштабирования биосинтеза РНК и белков, что приводит к разбавлению цитоплазмы. А это в свою очередь обусловлено отсутствием увеличения ДНК контента. Также наблюдается реакция клеточного стресса, о чем свидетельствует повышенная экспрессия ретротранспозонов. Исследователи также проанализировали старые клетки дрожжей. Они характеризовались большим размером и неспособностью деления. А индукция сенесценции фибробластов с помощью повреждения ДНК привела к их значительному увеличению в размере и уменьшению отношения ДНК к цитоплазме.

Таким образом, отношение ДНК к цитоплазме критично для различных функций клеток, а размер клетки оптимальный для её функционирования диктуется числом копий ДНК. С возрастом происходит увеличение размера клеток, что сопутствует сенесценции и вносит вклад в её развитие. Возможно, в будущем будет разработан метод выявления сенесцентных клеток по размеру, что станет полезным биомаркером старения.

Митохондрии и старение: нарушение функций из-за повышенной экспрессии РНК-связывающего белка.

Учитывая, что на данный момент информации о том, как пост-транскрипционные механизмы участвуют в старении, мало, ученые из EPFL решили сосредоточиться на РНК-связывающих белках (RBPs) и их роли в старении как регуляторов судьбы РНК после транскрипции.

Сначала исследователи провели скрининг для выявления RBPs, уровень которых изменяется при старении в мышечной и нервной тканях мышей и людей. В итоге был выявлен Pumilio2 (Pum2), экспрессия которого значительно увеличивается с возрастом. Pum2 прикрепляется к специфическому участку распознавания мРНК и подавляет трансляцию этой мРНК в белок. Среди мРНК, которые выступают в качестве мишеней Pum2, была обнаружена мРНК белка MFF (фактора митохондриального деления). MFF играет важную роль в делении митохондрий и очистке клеток от поврежденных митохондрий – митофагии. Как известно, митохондрии образуют динамические сети, которые перестраиваются в зависимости от условий путем двух процессов – деления (fission) и слияния (fusion), в которых участвует большое количество специализированных белков. Было обнаружено, что в старых клетках увеличивается экспрессия Pum2, что приводит к пониженному уровню белка MFF. Результат – неспособность клеток избавиться от поврежденных митохондрий. Удалив Pum2 с помощью CRISP-Cas9 в мышцах старых мышей, ученым удалось повысить уровень MFF и увеличить митохондриальную фрагментацию и митофагию. На C.elegans было показано, что снижение уровня Pum2 восстанавливает митохондриальные сети и продлевает жизнь червям. Следовательно, RBPs могут оказаться обнадеживающими мишенями для анти-эйджинговых интервенций.

Новостная статья

Исследование

Ретротранспозоны: роль в сенесценции и старении.

В июле 2018 мы писали о ДНК транспозонах, одном из виде мобильных генетических элементов, способных создавать копии ДНК и встраиваться в различные места генома, и их роли в старении. Однако, существует еще один вид таких элементов, известных как ретротранспозоны, которые в отличие от ДНК транспозонов сначала транскрибируются в РНК, а затем с помощью обратной транскриптазы создают идентичную копию своей последовательности ДНК (ДНК ->РНК -> ДНК) и встраиваются в геном. Ретротранспозоны составляют почти половину человеческого генома и достались нам от ретровирусов. Обычно ретротранспозоны не активны, но ситуация меняется при старении.

В новом исследовании ученые обнаружили, что один из типов ретротранспозонов, LINE-1, активизируется в сенесцентных клетках спустя 16 недель после того, как прекратилась их репликативная способность. Этот период в жизни клетки ученые назвали поздней сенесценцией. Причиной активации LINE-1 является аномальная экспрессия трех белков: пониженная экспрессия репрессора транскрипции RB1 и фермента, участвующего в деградации чужеродной кДНК, TREX1, и повышенная экспрессия активатора транскрипции FOXA1. Активация LINE-1 индуцирует противовирусный ответ клеток через выброс интерферонов (в частности интерферонов-?) – это является характерной чертой поздней фазы сенесценции, отличной от SASP ранней фазы. В целом экспрессионная сигнатура ранней (SASP) и поздней фаз сенесценции значительно отличается, как показал анализ секвенирования РНК. Далее исследователи проверили, смогут ли различные методы, в том числе нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), изначально разработанные для борьбы с ВИЧ (который является ретровирусом), повлиять на LINE-1 и интерферон-ответ. Из 4 протестированных НИОТ ламивудин оказался наиболее эффективным для ингибирования накопления цитоплазматической ДНК LINE-1 и интерферон-ответа.

Далее ученые обнаружили, что с возрастом у мышей наблюдается повышенная экспрессия LINE-1 в нескольких тканях, а также в дермальных фибробластах человека. Применение же ламивудина старыми мышами на протяжении 2 недель значительно снизило интерферон и провоспалительный ответ, ассоциируемый с SASP, экспрессия же LINE-1 и р16 не изменилась. Таким образом, НИОТ относятся к сеностатикам, которые в отличие от сенолитиков не удаляют сенесцентные клетки. Применение ламивудина на протяжении 6 месяцев помогло мышам справиться с некоторыми характерными для старения фенотипами: воспалением, атрофией скелетных мышц и дегенерацией системы фильтрации крови почек. Таким образом, активация LINE-1 – важная причина поздней сенесценции, она возникает из-за изменений в экспрессии по крайней мере трех генов, а НИОТ являются обнадеживающими препаратами для борьбы с воспалением, вызванным активацией LINE-1.

Научная статья

Новостная статья

Метформин и физические упражнения: или всё-таки смешивать?

В обзоре за декабрь 2018 мы писали об исследовании, в котором было показано, что метформин нивелирует улучшения общей физиологической функции (оцениваемой при измерении показателя VO2max) после 12 недель аэробной физической нагрузки, в связи с чем рекомендации принимать метформин как лекарство против старения подвергается сомнению. В новом исследовании ученые оценивали эффект комбинации физических нагрузок (12 недель) и приема метформина на такие первичные показатели как изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c ) и функциональной способности (с помощью теста 6MWT), и следующие вторичные показатели: изменение липидного профиля, качества жизни (с помощью опросника SF-36) и веса. В результате было показано, что комбинация из метформина и физ.упражнений привела к значительно более высокому улучшению функциональной способности нежели физ.упражнения в одиночку.

Данные для исследования были взяты из программы реабилитации пациентов с существующими и повышенными рисками заболеваний сердечно-сосудистой системы в период за 2014-2016 гг. Данные были предоставлены на 403 пациентов в возрасте ?25 с преддиабетом (HbA1c = 5.7%–6.4%) и диабетом (HbA1c = ?6.5%), проходящих реабилитацию, включающую около 100 минут индивидуально подобранной физ.нагрузки в неделю. Программа физ.нагрузки в целом состояла из разминки, 30-45 минут различных аэробных упражнений и заминки. Около четверти пациентов принимали метформин, остальные – нет. В итоге по сравнению с пациентами, следующих только программе физ.нагрузки, пациенты, принимающие метформин, демонстрировали более высокое улучшение функциональной способности, что выражалось в дополнительно пройденных 42,7 метров за 6 минут по сравнению с 27,5 метрами первой группы. Примечательно, однако, что исходное расстояние, проходимое пациентами, не принимавшими метформин, было на 38,7 метров больше. Значительной разницы в изменении других измеряемых показателей между двумя группами выявлено не было.

На первый взгляд может показаться, что результаты этого исследования противоречат результатам предыдущих, в которых был показан отрицательный эффект метформина на улучшения физиологической функции благодаря физическим нагрузкам. Однако, не стоит забывать, что, во-первых, в этом исследовании рассматривалась специфическая выборка людей – пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышенным уровнем гликированного гемоглобина. Вероятно, для них комбинация метформин+физ.нагрузки является оптимальной, но не для здоровых людей без подобных рисков. Во-вторых, в данном исследовании не измерялся показатель VO2max, который является золотым стандартом для оценки физиологической функциональности, а точность его оценки по показателям 6MWT спорна. Наконец, авторы отмечают, что у них не было информации по продолжительности приема метформина, а также по физ.активности пациентов за пределами реабилитационной программы.

Исследование

Старение двигательной системы: удачные интервенции на червях.

Старение приводит к нарушению многочисленных функций, в том числе двигательной, и не только у людей. Было показано, что у червей C. elegans, дегенерация моторных нейронов нейромышечных соединений (NMJs) предшествует нарушениям функциональности клеток мышц, что в итоге приводит к саркопении. В январе было опубликовано исследование, целью которого было выделить молекулярную мишень для фармакологического воздействия с целью замедлить старение двигательной системы и увеличить ПЖ на модели C. elegans.

Ученые сосредоточились на генах, кодирующих белки, подавляющие синаптическую передачу моторных нейронов NMJs. Идея заключалась в том, что, подавляя ингибиторов выброса нейротрансмиттеров, получится увеличить синаптическую передачу между нейронами и мышечными клетками и таким образом улучшить моторную активность старых червей. В итоге был выбран ген SLO-1, кальций-активированный калиевый канал, экспрессируемый в нейронах и мышцах. Было замечено, что черви с нефункционирующим SLO-1 в результате нуль-мутации не только демонстрируют более медленное нарушение моторной активности (несмотря на более медленное передвижение в раннем возрасте), но и живут дольше, чем черви с функционирующим SLO-1. Увеличенная же активность SLO-1 в результате мутации с приобретением функции значительно сокращает ПЖ червей. Далее ученые проверили, как нокдаун SLO-1 у червей разного возраста повлияет на их двигательную функцию и ПЖ. В результате подавление экспрессии этого гена в более позднем возрасте, но не в раннем периоде жизни, замедляет старение двигательной системы и увеличивает ПЖ. Было также показано, что активность SLO-1 регулирует фактор транскрипции DAF-16, который известен как мастер-регулятор долголетия и, по-видимому, является главным медиатором анти-эйджинговой функции SLO-1.

Фармакологическая блокировка SLO-1 с помощью препарата Паксиллин привела к увеличению ПЖ червей и замедлению нарушения моторной активности, но только при условии начала его администрации в более позднем возрасте. На уровне синаптической активности было выявлено, что блокировка SLO-1 увеличила выброс нейротрансмиттера из моторных нейронов NMJs, что, вероятно, и является основным механизмом, обуславливающим положительный эффект как нокдауна так и фармакологической блокировки SLO-1. Последующие эксперименты на млекопитающих должны прояснить, будет ли данная стратегия успешна для увеличения их ПЖ.

Таким образом, модуляция активности одного и тоже гена в разном возрасте может привести к разным результатам. Выделение набора генов, активность которых необходимо снижать или увеличивать в пожилом возрасте для увеличения ПЖ – обнадеживающая стратегия для последующего влияния на них фарм препаратами.

Исследование

NAD+: новые данные о транспортировке его предшественника в клетку.

В новом исследовании ученые выяснили, как предшественник NAD+, кофермента участвующего во многочисленных клеточных процессах и уровень которого снижается с возрастом в разных тканях, никотинамидмононуклеотид (NMN) входит в клетку для биосинтеза NAD+.

Было показано, что ген Slc12a8 кодирует специфичный транспортер NMN, встроенный в мембрану клетки и осуществляющий транспорт именно этого предшественника NAD+ (но не никотинамида рибозида, NR), что обуславливается присутствием ионов натрия. Экспрессия Slc12a8 особенно высока в тонкой кишке и поджелудочной железе. В результате нокдауна этого гена у мышей значительно снизился уровень NAD+ в тонкой кишке ввиду сниженного захвата NMN. Нокаут этого гена с помощью CRISP-Cas9 привел к такому же результату как в тонкой кишке, так и в поджелудочной железе. Ученые также показали, что у старых мышей наблюдается повышенная экспрессия Slc12a8 в части тонкой кишки известной как клубовая кишка, что, по-видимому, является компенсаторным механизмом для поддержания уровня NAD+. Повышение доступного NMN или стимуляция функции его транспортера, по-видимому, смогла бы избежать понижения уровня NAD+.

В ученом сообщество давно ведутся споры о том, как NMN транспортируется в клетку. Считалось, что для попадания в клетку NMN сначала превращается в NR за пределами клетки, а потом транспортируется внутрь через нуклеозидный транспортер, что не соответствовало наблюдаемому быстрому захвату NMN клеткой. Это же исследования показывает, что конвертация NMN в NR не обязательна, т.к. существует транспортер непосредственно NMN. Это исследование также показало, что тонкая кишка – важнейшее место абсорбции NMN. Для человека источником NMN могут быть овощи и фрукты, а также, вероятно, определенные виды бактерий микробиоты. Воздействие на транспортер NMN для улучшения его функции в связке с администрированием самого NMN является обнадеживающей стратегией для борьбы с возраст-зависимым снижением уровня NAD+.

Исследование

Голодание: изменение концентрации метаболитов.

Результаты исследования, опубликованного в конце января, указывают на антиоксидантный эффект голодания. Японские ученые провели анализ изменения уровня метаболитов крови четырех здоровых участников исследования 29-30 лет (3 мужчины и 1 женщина) в ответ на 58-часовое голодание. На протяжении этого времени участники ничего не ели и пили только напитки не содержащие калорий. Их физическая активность и количество выпиваемой воды не отслеживались. У участников проводили 3 забора крови спустя 10, 34 и 58 часов после начала голодания. В результате было обнаружено, что концентрация 44 из ~130 метаболитов значительно увеличилась, а двух уменьшилась. Из них изменение концентрации 30 ранее не было ассоциировано с голоданием.

Метаболиты, концентрация которых значительно увеличилась в результате голодания, можно объединить в несколько групп. Среди них бутираты (один из них, 2-кетобутират, ранее не был выявлен как маркер голодания), аминокислоты с разветвленной цепью известные как BCAAs (кетовалин также был обозначен как новый маркер голодания), ацетилкарнетины, участвующие в метаболизме жиров, органические кислоты (например, лимонная кислота) и коферменты (в том числе никотинамид или NAM), пурины (например, урат), а также антиоксиданты (офтальмовая кислота (аналог глутатиона), эрготионин, карнозин, урат, ксантин). Повышение концентрации последних в результате голодания, вероятно, объясняется повышенным оксидативным стрессом в отсутствие глюкозы. Таким образом, усиленная антиоксидантная защита – важный физиологический ответ на голодание в дополнение к повышенной митохондриальной активности и анаболизму (синтезу) пуринов и пиримидинов.

Авторы отмечают, что из 9 метаболитов, концентрация которых, как было показано ранее, уменьшается с возрастом, концентрация трех (офтальмовой кислоты, лейцина и изолейцина) значительно увеличивается при голодании – голодание влияет на “метаболиты старения”. Однако, важно, что в исследовании принимали участие всего 4 участника, и среди них наблюдалась вариативность в ответе на голодание. Например, один из участников, демонстрировал отличные от остальных изменения в концентрации бутиратов и аминокислот с разветвленной цепью, что, вероятно, объясняется низким индексом массы-тела. Необходимы более масштабные исследования для корректной интерпретации механизмов ответа на голодание и принятие во внимание индивидуальных отличий в ответе.

Научная статья

Гликирование: нарушение функции клеток-киллеров.

Гликирование, известное как процесс образование конечных продуктов гликирования (AGEs), играет значительную роль в старении. Подробнее об этом в обзоре за октябрь 2018. В исследовании, опубликованном в феврале, ученые решили проверить как гликирование влияет на функционирование клеток-киллеров (NK-клеток). В частности они смотрели на два дикарбонильных метаболита, глиоксаль (GO) и метилглиоксаль (MGO), которые при реакции с аминокислотными остатками белков или жирами формируют AGEs.

В нормальных физиологических условиях детоксикация дикарбонилов осуществляется глиоксалазной системой. Старение приводит к пониженной активности глиоксалазы, а в плазме пациентов с ВЗЗ обнаруживается высокая концентрация дикарбонилов. Ранее было показано, что MGO нарушает функции иммунных Т-клеток, а изменения в структуре межклеточного матрикса в результате воздействия AGEs нарушает миграцию и адгезию Т-клеток. В этом исследовании на культуре клеток было показано, что воздействие MGO и GO приводит к гликированию белков NK-клеток, изменяет их метаболическую активность, снижает цитотоксичность NK-клеток по отношению к раковым клеткам (способность прикрепляться к ним), а гликирование раковых клеток с помощью тех же дикарбонилов привело к их устойчивости к лизису NK-клетками. Пагубный эффект на функциональность NK-клеток был значительно более выраженным для MGO, что неудивительно, учитывая, что MGO и GO приводят к образованию разных AGEs, которые, по-видимому, по-разному влияют на функции NK-клеток.

Таким образом, гликирование нарушает нормальное функционирование клеток иммунной системы известных как клетки-киллеры, делая их менее эффективными в борьбе с раковыми клетками, а также увеличивает защиту раковых клеток от разрушения клетками-киллерами. В будущем надеемся увидеть исследования по улучшению работы глиоксалазной системы у старых животных с целью более эффективного избавления от дикарбонилов.

Исследование

Новые часы биологического возраста: паттерн метилирования рДНК.

Ядрышко – органелла клетки, в которой хранится рибосомная ДНК (рДНК) и синтезируется рибосомная РНК (рРНК). Напомним, что рРНК является компонентом рибосомы – молекулярной фабрикой по производству белков. До сих пор было проведено несколько исследований, результаты которых указывали на ядрышко как на потенциальный индикатор старения. Однако, в новом исследовании ученые показали, что паттерн метилирования рДНК является точным методом оценки биологического возраста различных видов животных.

Сначала ученые проанализировали паттерн метилирования GpC участков рДНК мышей разного возраста, в результате было обнаружено достоверное возраст-ассоциированное гиперметилирование обеих цепей рДНК. Паттерн метилирования GpC участков рДНК также оказался достаточной мерой для предсказания хронологического возраста мышей. Для проверки адаптивности паттерна метилирования рДНК к интервенциям, направленным на модулирование ПЖ, ученые применили его анализ к мышам на диете с ограничением калорий (CR). В итоге были показано, что новые часы отражают более медленное старение CR мышей по сравнению с контролем, т.е. являются точным методом оценки биологического возраста. Ученые также показали, что данные часы могут использоваться для точного определения возраста волков и собак (псовых) и человека (применимо к фибробластам).

Таким образом, удалось успешно разработать простой и более дешевый способ оценки биологического возраста (по сравнению, например, с эпигенетическими часами) на основе паттерна метилирования рДНК, что может оказаться полезным для оценки эффективности той или иной анти-эйджинговой интервенции.

Исследование

Новостная статья

Новые часы хронологического возраста: микробиом человека.

В последние годы все большее внимание уделяется анализу микробиома кишечника человека, ведь его состояние как влияет на так и находится под влиянием состояния здоровья хозяина. В новом исследовании ученые из команды стартапа Insilico Medicine обнаружили, что микробиологический профиль микробиоты кишечника можно использовать как способ определения возраста человека.

Данные для исследования были взяты из баз данных о полногеномном секвенировании здоровых представителей Австрии, Китая, Дании, Франции, Германии, Казахстана, Испании, Швеции и США в возрасте от 20 до 90 лет. Всего данные были получены на 1165 человек (1663 образца микробиома). После удаления последовательностей, принадлежащих человеческому геному, ученые прокартировали оставшиеся риды (“read” – прочтение) с помощью геномов бактерий и архей. Далее работа по анализу данных была предоставлена глубоким нейронным сетям: 90% образцов были использована в качестве набора для тренинга, а остальные 10% – набор для валидации. Алгоритм учили сопоставлять содержание 95 видов микроорганизмов с возрастом хозяина с помощью тестового набора, а потом система должна была оценить возраст хозяина при предъявлении содержания образца – набор для валидации. В итоге алгоритм определял возраст человека с точностью до 4 лет. Было выделено 39 видов микроорганизмов наиболее важных для определения возраста человека. Среди них были как виды, обилие которых коррелирует позитивно с возрастом, так и виды обилие которых коррелирует негативно с возрастом. Необходимо дальнейшее исследование этих видов для понимания, как они связаны со старением, и для возможных манипуляций ими для увеличения ПЖ. На данный же момент микробиом кишечника человека, во-видимому, может быть использован как часы для определения возраста и оценки успешности той или иной интервенции.

Исследование

Секреты долгожительства голого землекопа: антиоксидантная защита.

В новом исследовании было показано, что долгожительство голого землекопа отчасти объясняется способностью вида справляться с активными формами кислорода.

Ученые решили проверить, что является причиной различия в сенесценции двух близких видов одинакового размера, мышей, живущих менее 4 лет, и голого землекопа, живущего более 30 лет. Они сосредоточились на теории старения, в основе которой лежит именно митохондриальный оксидативный стресс (в отличие от классического оксидативного стресса), когда активные формы кислорода (ROS), образующиеся в результате работы митохондрий, повреждают сами митохондрии, что приводит к сенесценции. Их гипотеза состояла в том, что разница в потреблении митохондриями ROS, а не в производстве – основа разницы в ПЖ долго- и короткоживущих видов.

Для тестирования этой гипотезы исследователи сравнили производство и потребление пероксида водорода (H2O2) как представителя общего метаболизма ROS в митохондриях клеток скелетных мышц и сердца у мышей и голого землекопа. В результате не было обнаружено разницы в производстве H2O2 в митохондриях у мышей и голого землекопа. Однако, способность его потреблять была значительно выше у последнего. По-видимому, это достигается с помощью митохондриальных матричных антиоксидантов. Авторы отмечают, что предыдущие исследования также указывают на связь между митохондриальной детоксикацей H2O2 и ПЖ модельных организмов. К примеру, синтетические антиоксиданты, направленные на митохондрии (такие как SkQ1) увеличивают ПЖ грызунов. Дополнительные исследования необходимы для проверки, является ли большая митохондриальная способность потребления H2O2 общей чертой всех долгоживущих видов.Однако, выводы этого исследования могут подтолкнуть разработку синтетических антиоксидантов, направленных на митохондрии, с целью борьбы с ВЗЗ.

Исследование

Секреты долгожительства большой белой акулы: стабильность ДНК.

Расшифровка генома большой белой акулы, той самой, которую обычно представляют в качестве акулы-людоеда в голливудских фильмах, позволила понять, почему этот вид живет так долго (в среднем 73 года).

В результате геномного анализа белой акулы было обнаружено, что размер её генома почти в два раза превышает размер генома человека, что отчасти объясняется большим количеством повторений ретротранспозонов LINE, в особенности LINE-3. Сравнительный анализ генома белой акулы с другими позвоночными показал, что геном акулы характеризуется позитивной селекцией (фиксация выгодных мутаций в результате естественного отбора) и обогащением генов, отвечающих за поддержание стабильности ДНК, в частности за репарацию и ответ на повреждение ДНК. Среди них, к примеру, представитель сиртуинов SIR7, участвующий в поддержании теломер NHP2, и многочисленные гены, регулирующие и взаимодействующие с онкосупрессором p53. Геном акулы также характеризуется обогащением генов, ответственных за организацию хроматина и модификацию гистонов, что, вероятно, диктуется необходимостью в эффективной упаковке столь длинной ДНК, а также генов ответственных за заживление ран. Поддержание геномной стабильности – важная стратегия для предотвращения рака и развития старения. Теоретически, с увеличением размера тела риски развития рака возрастают, однако, среди видов такой феномен не наблюдается (парадокс Пето). В случае белой акулы это, по-видимому, удается достичь путем позитивной селекции и обогащением генов, поддерживающих стабильность ДНК. Данная информация будет полезна для разработки биомедицинских методов для защиты ДНК и заживления ран.

Напомним, что в 2016 году была опубликована статья, в которой ПЖ гренландской акулы была оценена в 272-512 лет, что делает это животное абсолютным рекордсменом по ПЖ среди позвоночных. Будем следить за выходом статей с анализом генома этого животного, скорее всего, там найдется много полезной информации и для нас.

Исследование

Инвестиции в увеличение ПЖ: создание нового фонда.

В феврале была опубликована новость о недавно сформированном инвестиционном венчурном фонде Longevity Vision Fund, целью которого является инвестиции в стартапы и компаний, разрабатывающие технологии, продукты и сервисы для увеличения человеческой ПЖ до 200 лет. Основателем фонда стал Сергей Янг, инвестор с 20-летним опытом в сфере продления человеческой жизни и венчурных инвестиций. Размер фонда составляет 100 миллионов долларов, а партнером фонда выступил Bold Capital Partners, главой которого является Питер Диамандис, со-основатель компании Human Longevity.

Автор обзора: Лариса Шелоухова.

Источник: vk.com

Комментарии: