Нобелевская премия-2018: Чрезвычайные полномочия для иммунной системы

Введение

1 октября Шведская академия наук объявила имена лауреатов самой престижной награды для исследователей в области биологии. В этом году Нобелевской премии по физиологии и медицине удостоились два иммунолога: американец Джеймс Эллинсон и японец Таску Хондзё, с формулировкой «За открытие терапии рака путем снятия отрицательного иммунного контроля». Итак, что же означают эти слова и почему это так важно?

Ни для кого не секрет, что наш организм находится под контролем иммунной системы, главная цель которой — нейтрализация потенциально опасных чужеродный элементов, будь то бактерия, гриб, вирус или даже пыльца (многие из нас знакомы с таким неприятным состоянием как аллергия). Практически во всех научно-популярных текстах иммунную систему сравнивают с спецслужбой или армией, и этот обзор не будет исключением.

Как и любая спецслужба, иммунная система имеет врагов не только попавших в организм «извне», но и появившихся уже в нём. Как нетрудно догадаться, речь пойдет о клетках, претерпевших перерождение (малигнизацию), и о форме их существования в организме — злокачественной опухоли, по-простому называемой раком (кстати говоря, этот термин в русскоязычной литературе означает только опухоли эпителиального происхождения, так что будьте осторожны). Причинами малигнизации являются поломки в генах, отвечающих за регуляцию клеточного цикла — клетка забывает, когда и сколько раз ей нужно делиться, сколько потреблять пищи и когда умирать. Впоследствии они даже «забывают» к какой ткани принадлежат. Разумеется, эти клетки представляют очень большую опасность для организма, и поэтому подлежат уничтожению. Вообще, иммунная система довольно неплохо справляется с ними на ранних этапах, но если она «проглядит» потенциальную опухоль, то злокачественные клетки могут научиться избегать уничтожения весьма хитрыми механизмами.

Кто виноват?

Для начала разберёмся в том, как же иммунные клетки распознают чужеродные элементы. Из школьного курса биологии мы помним, кто такие лимфоциты и зачем они нужны. Не будем углубляться в подробности их дифференцировки, и остановимся на Т-лимфоцитах, как наиболее интересных для нас. Для первого контакта с чужеродным объектом организм использует силы врожденного иммунитета. Некоторые из иммунных клеток, в основном фагоциты, после поглощения чужеродного объекта способны нарезать его белки на короткие антигенные фрагменты, и презентовать их на своей поверхности, помещая на молекулы главного комплекса гистосовместимости (обозначается он «МНС» — major histocompatibility complex). Такие клетки называют антигенпрезентирующими. Важно заметить, что существует два класса таких молекул — MHC первого класса присутствует у всех клеток нашего организма (разве что кроме эритроцитов), и используется для презентации собственных антигенов, а МНС второго класса присутствует только на антигенпрезентирующих клетках, и предназначен специально для активации лимфоцитов. Классический путь активации лимфоцитов таков: MHC-II взаимодействует с Т-клеточным рецептором (TCR) Т-лимофоцитов, несущих рецептор CD4 (они широко известны как Т-хелперы), также два белка антигенпрезентирующией клетки, CD80 и CD86 (также известные как B7.1 и B7.2 соответственно) связываются с белком CD28 на поверхности лимфоцита. Кстати, до активации Т-лимфоциты называют наивными. Наличие этих двух факторов приводит к активации Т-хелпера, который, в свою очередь, активирует следующие стадии иммунного ответа. Кром того, антигенпрезентирующая клетка связывается с наивными Т-киллерами, несущими на своей поверхности рецептор CD8. В этом случае она презентирует антиген через MHC-I. Это явление называется кросс-презентацией. Киллеры, получив сигнал от АПК и от Т-хелперов, начинают делиться, и отправляются «патрулировать» организм. Как только они находят опухоль и видят на поверхности её клеток разыскиваемый антиген, они незамедлительно уничтожают клетку, несущую его. Красиво? Несомненно. Но не все так гладко. Чтобы иммунный ответ не был чрезмерным, и киллеры не убивали свои клетки, наш организм предусмотрел возможность его остановки в необходимый момент.

Quis custodiet ipsos custodes? (лат. Кто сторожит стражников?)

Для контроля иммунного ответа Т-хелперы дифференцируются в регуляторные клетки (Treg), также именуемые Т-супрессорами. Они действуют с помощью определенных молекул, способных заблокировать действие Т-киллеров. К сожалению, злокачественные клетки тоже запросто могут научится делать эти стоп-молекулы.

Тут-то мы и подобрались к самой сути. Разрешите представить наших главных героев — рецепторы контрольных точек (чекпоинтов) иммунного ответа. Первый из них носит название CTLA-4. Он относится к тому же семейству, что и уже знакомый нам СD28, и, как следствие, имеет похожую структуру. Он связывается с все теми же СD80 и СD86, но в результате этого связывания происходит не активация, а деактивация Т-клетки. У наивных киллеров экспрессия CTLA-4 невысока, однако после активации рецептор уже начинает появляться на мембранах киллеров в ожидании своей возможности остановить клетку-вояку. Интересно, что CD28 в основном взаимодействует с СD86 (которого в антигенпрезентирующих клетках больше всего), а CTLA-4 — c CD80. Понимаю, что сейчас многие из читателей ужасаются большим количествам аббривеатур, поэтому — замечательная картиночка.

Второй эксперт в вопросах деактивации Т-клеток — рецептор PD-1. За его казалось бы заурядной аббривеатурой кроется безрадостный смысл — programmed death. В некоторых научно-популярных статьях действие рецепторов контрольных точек на лимфоцит сравнивают с «демобилизацией ветеранов», однако тут больше подойдет типичный макиавеллианский пример жестокого исполнителя, которого правители затем убивают за ненадобностью и потенциальной опасностью. Что поделать, многоклеточность— жестокая штука, и судьба отработавших лимфоцитов незавидна. Но вернёмся к PD-рецептору. Чтобы убить или хотя бы нейтрализовать отслужившего бойца, ему надо провзаимодействовать со своими лигандами, которые называются невероятно логично: PD-L-1 и PD-L-2. Кстати говоря, они тоже относятся к семейству B7.

Итак, вот каковы они, рецепторы контрольных точек. Чтобы Вы могли получше понять важность и нужность их присутствия, следует отметить, что у мышей с отключенными генами этих рецепторов наблюдались различные аутоимунные заболевания. Не стоит думать, что эти рецепторы — единственные в своей групппе — просто именно эта пара стала темой этого текста. Ну а чтобы Вы получше поняли, как вся действует вся вышеописанная машинерия — вашему вниманию рисунок из статьи одного из тех самых лауреатов.

Как уже было сказано выше, опухолевые клетки приспособились синтезировать лиганды к рецепторам контрольных точек, тем самым выключая иммунную систему, охотящуюся за ней. Представьте, что вы послали элитный отряд на захват террористов, но ваши солдаты сложили оружие без единого выстрела, потому что им приказал это сделать враг. Неприятная ситуация? Однозначно. Многие опухоли, например, меланома, обладая гипотетически большой иммуногенностью, могут эффективно избежать кары, просто выключив Т-киллеров. Кроме того, если бы можно было просто убрать эти контрольные точки, яростные бойцы иммунитета были бы куда более эффективны в борьбе.

Что делать?

Для борьбы с опухолью нужно дать иммунитету чрезвычайные полномочия и защитить от опухолевых взломов. И вот, Джеймс Эллисон из Техасского Университета и Тасуку Хондзё из Киотского университета (кстати, один из открывателей PD-1) предложили весьма простое решение проблемы — сделать неугодный белок нефункциональным. Для таких целей существует огромный арсенал фармакологических средств, но подбор небольших молекул сложен и не всегда оправдан. Поэтому на помощь приходит самое надежное средство заблокировать белок-мишень — антитела к нему. Когда их вводят в организм, они специфически связываются с рецепторами контрольных точек иммунного ответа и их лигандами (в зависимости от конкретного антитела), выводя их из строя.

Итак, Эллисон и Хондзё нашли механизмы, используемые опухолью для выживания и предложили способ борьбы с ними. В 2011 году, на фармацевтический рынок США вышел препарат ипилимумаб, который представляет собой моноклональные антитела к CTLA-4, а в 2014 — ниволумаб, антитело к PD-1. Однако, на этом исследования не закончились — для максимально эффективной борьбы с раком требововалось фундаментальное изучение молекулярных механизмов самой терапии.

Давайте временно абстрагируемся от молекулярных механизмов, и вспомним, что же такое опухоль. Не стоит думать, что «ткань» состоит только из злокачественных клеток. Для хорошей жизни последним необходимо перевербовывать на свою сторону другие клетки организма, в том числе иммунные. Эти дезертиры формируют микроокружение. Без него жизнь опухоли очень тяжела, если не невозможна. В его состав входят макрофаги, которые имеют на мембране все те же рецепторы CD80 и CD86. Получается интересная картина — CTLA-4 у Т-клеток заблокирован, и СD80 будут активировать исключительно CD28, лишь увеличивая иммунный ответ на опухоль. Некоторые данные вообще свидетельствуют о том, что иммунотерапия не имеет массового эффекта на Т-клетки, действуя в основном на те, что находятся в микроокружении опухоли [3]. Oднако, аутоиммунные процессы в качестве побочных эффектов терапии все же были показаны [2].

Стоит отметить, что для взлома выключателей Т-киллеров опухолевые клетки используют не CD80 (это было бы довольно рискованным шагом для них), а PD-1-лиганд. И если терапия антителами к СTLA-4 в основном увеличивает количество «новых» лимфоцитов, атакующих опухоль, то заблокировав PD-1 (а заодно и его лиганд, чего уж там), можно добиться повторной активации «сдавшихся» сил.

Разумеется, идеальным вариантом является комбинированная терапия.

После выхода на рынок иммунотерапия показала себя весьма успешно. «Модельной опухолью» для её изучения стал немелкоклеточный рак лёгкого — бич курильщиков, также очень много исследований посвящено использованию иммунотерапии для борьбы с меланомой. Немного очень печальной статистики: пятилетняя выживаемость больных с метастатической меланомой составляет около 10-15% при «традиционном» лечении и 25% при терапии ипилимумабом. Результат, конечно есть, но до совершенства далеко. Однако известны отдельные случаи применения иммунотерапии, внушающие оптимизм. Так, например в 2015 году врачи смогли полностью уничтожить метастатическую меланому у экс-президента США Джимми Картера (кстати говоря, он тоже Нобелевский лауреат) [7].

Самым слабым моментом в применении иммунотерапии является её стоимость. Один курс ипилимумаба стоит в районе $120 000, а курс ипилимумама с ниволумабом — все 200 тысяч. Однако, мы имеем дело с интенсивно развивающейся областью, и скорее всего, в ближайшем будущем мы увидим и доступность и оптимизацию, и куда большую эффективность. И Нобелевская премия этому способствует, являясь отличным маркером для инвесторов.

Cам Джеймс Эллисон отмечает, что в механизмах действия иммунотерапии остается еще довольно много белых пятен, и для их прояснения нужны фундаментальные исследования [6]. Уже сейчас над этим работают множество исследовательских групп, изучая самые разные аспекты блокировки контрольных точек.

Возможность управлять своим иммунитетом открывает нам огромные перспективы в борьбе с огромным множеством болезней. А для того, чтобы манипулировать этой силой, надо понять, как она работает. За годы исследований Тасуку Хондзё и Джеймс Эллисон прошли долгий путь от понимания механизмов работы контрольных точек иммунного ответа к появлению лекарств, спасающих человеческие жизни. И это ещё далеко не конец. А пока — герои получают заслуженную награду.

На этом пожалуй все, что я хотел сказать. Надеюсь, было достаточно понятно, и вас не испугали страшные сокращения и многабукаф. Ну а если что-то осталось неясным, пишите, попробуем разобраться. Здравая критика приветствуется, за репост — плюсик в карму.

Список источников (ну куда же без него):

1) Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov, 2018 Sep;8(9):1069-1086.

2) Hargadon KM, Johnson CE, Williams CJ. Immune checkpoint blockade therapy for cancer: An overview of FDA-approved immune checkpoint inhibitors . Int Immunopharmacol. 2018 Sep;62:29-39.

3) Fehlings M, Simoni Y, Penny HL, Becht E, Loh CY, Gubin MM, et al. Checkpoint blockade immunotherapy reshapes the high-dimensional phenotypic heterogeneity of murine intratumoural neoantigen-specific CD8(+) T cells. Nat Commun 2017;8:562

4) Chae YK, Arya A, Iams W, Cruz MR, Chandra S, Choi J, Giles F. Current landscape and future of dual anti-CTLA4 and PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy in cancer; lessons learned from clinical trials with melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC). J Immunother Cancer. 2018 May 16;6(1):39.

5) Y. Iwai, M. Ishida, Y. Tanaka, T. Okazaki, T. Honjo, N.Minato. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Sep 17; 99(19): 12293–12297.

6) https://www.onclive.com/web-exclusives/allison-reflects-on-a-career-in-immunology-nobel-prize

7) https://www.bbc.com/news/world-us-canada-35022128

8) Murphy, K., Travers, P., Walport, M., & Janeway, C. (2012). Janeway's immunobiology (8th ed.). New York: Garland Science.

Источник: m.vk.com

Комментарии: