КРАТКАЯ ИСТОРИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

МЕНЮ


Искусственный интеллект. Новости
Поиск
Регистрация на сайте

ТЕМЫ


Новости ИИРазработка ИИРабота разума и сознаниеВнедрение ИИРобототехника, БПЛАТрансгуманизмОбработка текстаТеория эволюцииДополненная реальностьЖелезоКиберугрозыНаучный мирИТ индустрияРазработка ПОТеория информации

Авторизация



RSS


RSS новости

Новостная лента форума ailab.ru

2018-04-09 09:19

нейронные сети

К антидепрессантам всегда было много вопросов. Все лекарства как лекарства, а с этими - умом не понять, надо просто верить. Например, все антидепрессанты разворачивают действие только ко 2-й неделе приема. Все прочие психотропные разворачивают эффект сразу. Снотворное действует сразу. Транквилизатор действует сразу. Нейролептики, нормотимики, противосудорожные, стимуляторы - все разворачивают эффект быстро. А эти только через 2 недели.

Антидепрессанты поднимают фон настроения больным с депрессией и не поднимают фон настроения здоровым. Это ненормально. Если вещество обладает психоактивным действием, оно оказывает одинаковое влияние и на патологические процессы, и на физиологические.

Откуда пошла психофармакология? 1876г. Фирма BASF придумывает метиленовый синий. Это первое вещество из группы фенотиазинов, но они об этом еще не знают. В 1883г., из дифениламина получают собственно фенотиазин. С начала XX века его производные стали применять в ветеринарии как глистогонное средство. С 30-х годов стали крутить на предмет антиаллергических свойств, и в 1947г. изобрели прометазин - одно из первых антигистаминных, наряду с открытым в 1943г. димедролом. Применяется по сей день. У прометазина оказался ярко выражен седативный, подавляющий эффект, и хирурги стали использовать его в коктейлях для наркоза. Попытались усилить тормозящее действие, и в 1950-м году получили хлорпромазин, в 1951г. он попал в руки к психиатрам, и так началась эпоха психофармакологии. Хлорпромазин известен нам сейчас под именем аминазина. Самый первый нейролептик. Золотой стандарт антипсихотического эффекта. Сила действия всех антипсихотиков меряется через «аминазиновый эквивалент», как и сила действия всех транквилизаторов - через диазепамовый эквивалент.

Параллельно этому, в 1952м году изобрели ипрониазид, предполагали, что для лечения туберкулеза. Лекарства не сильно помогали, но фтизиатры заметили, что больные под ипрониазидом становятся «неадекватно счастливы». Ипрониазид оказался первым в истории антидепрессантом из группы ингибиторов МАО, в настоящее время не используется. Тогда же, в 50-е, стали активно искать другие психотропные средства, подобные аминазину, и в 1955 появился имипрамин- бензозепиновый аналог аминазина. Антипсихотическим эффектом он не обладал, но зато случайно выяснилось, что имипрамин оказывает антидепрессивное действие. И в 1957г. это трициклическое соединение было представлено как антидепрессант. Так началась эра трициклических антидепрессантов, которые до прихода прозака были абсолютно доминирующей группой в своем классе, да и сейчас находят широчайшее применение. В 1961-м

зарегистрировано производное имипрамина под именем амитриптилин - величайший антидепрессант всех времен и народов. В 1955 методом случайного перебора нашли первый транквилизатор - безодиазепин,- хлордиазепоксид (элениум), и в 1963 из него получили диазепам (валиум, сибазон, седуксен, реланиум). Так, достаточно случайно, появилась большая тройка психофармакологии - аминазин, амитриптилин и диазепам. Нейролептик, антидепрессант и транквилизатор.

Что касается депрессий, до 1-й психофармакологической революции их лечили наркотиками. Опиаты применялись до конца 50-х, амфетамины до середины 60-х. Потом пришел амитриптилин.

Сразу же появились вопросы - а почему собственно, эти препараты действуют? И почему надо ждать 2 недели? Отсроченное действие - общее правило для всех антидепрессантов, самых различных по хим.составу и группе. С конца 50-х стало известно про биогенные амины - норадреналин, дофамин, серотонин. С конца 60-х появились сильные подозрения, что серотонин ответственен за развитие депрессивных состояний. В 70-е сформировалась биологическая теория, согласно которой во время депрессии в мозгу понижается концентрация некоторых медиаторов в синапсе. В 1977г. синтезировали флюоксетин, но клинические испытания он прошел только к 1987 году и поступил в продажу в 1991 под именем «Прозак». 14 лет от синтеза до прилавка (сравните с годом-двумя, которые уходили на это в 50-60-е). 1й в мире селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который запустил 2-ю фармакологическую революцию.

И тут мы снова возвращаемся к нашим вопросам. Вот лист серотониновых рецепторов 7 типов, 13 подтипов. Если все дело в них, то почему препараты с одинаковым действием оказывают разный эффект? Блокатор 5НТ2А миртазапин (римерон) – антидепрессант, а блокатор тех же 5НТ2А кветиапин (сероквель) - атипичный антипсихотик. Ну ок, можно списать на дополнительное действие, на дофаминовые рецепторы, например. Но если блокаторы серотониновых рецепторов - антидепрессанты, резонно предположить, что агонисты будут депрессантами? Какие мы знаем 5НТ2А агонисты? Мескалин, псилоцибин, LSD, DOI, 2C-B и тому подобное. Много недобрых слов можно сказать про эти вещества, но депрессию они не вызывают, совершенно точно. На серотониновых рецепторах висит уйма функций. Через них реализуют свой эффект огромное число лекарств и наркотиков. И все эти противоречия еще как-то можно было бы игнорировать, если бы не тот факт, что серотонин вообще не особенно-то и участвует в формировании настроения. Основной возбуждающий нейромедиатор в головном мозгу человека - это глутамат. Основной тормозящий это ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, GABA), которая получается все из того же глутамата. Серотонин, дофамин, норадреналин и прочие - выполняют модулирующую и вспомогательную функцию.

С первой половины 2000-х появилась и стала набирать обороты нейропластическая модель. В настоящее время она практически вытеснила теорию биогенных аминов. Формирование эмоционального фона, и, соответственно, все патологические его отклонения - формируются не на уровне отдельных нейромедиаторов. Настроения и переживания задаются по результатам совокупной деятельности различных вовлеченных отделов мозга, они не сводятся к банальному падению/повышению концентрации серотонина (либо любого другого биогенного амина) в межсинаптической щели. Взаимодействие же этих нейрональных комплексов сложно регулируется процессами долговременной потенциации (устойчивым усилением синаптической передачи между нейронами), синаптической пластичностью (изменением силы межнейрональной передачи) и эксайтотоксичностью (повреждением и гибелью нервных окончаний при сверхактивации глутаматных рецепторов). Доказано, что при длительных депрессиях источается серое вещество мозга (слой, где находятся собственно нервные клетки), уменьшается связность и ветвление нервных окончаний.

Выяснилось, что все это функционирует, регулируется и поддерживатся специальными белками- нейротрофинами (Нобелевская премия от 1986г.). Их много разных, нас особо интересует нейротрофический фактор роста, он же BDNF (Brain-derived neurotrophic factor). Есть множество работ, что BDNF имеет большое значение в образовании новых связей между нейронами и их регуляцией и эффективен при нарушениях, характерных для депрессивных и тревожных расстройств. А его синтез, в свою очередь, регулируется как раз серотониновыми рецепторами. Поэтому серотонин-активные антидепрессанты эффективны как при депрессивных, так и при тревожных состояниях.

Помимо этого, в последние пару лет появились работы, что помимо перечисленного, при депрессии в нервной ткани растут про-воспалительные агенты цитокины, которые запускают нейротоксические процессы, по типу аутоиммунных. И их активность также подавляется нейротрофическими факторами. Дело это не быстрое, и таким образом можно объяснить длительный период разворачивания терапевтического эффекта антидепрессанта. Конечно, это объяснение тоже хромает, но выглядит гораздо убедительнее.

В статье 2009 года “Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action” авторы высказывают парадоксальную идею, что антидепрессанты вообще не влияют на настроение человека. Через запуск нейротрофинов и подавление интерлейкинов антидепрессанты восстанавливают нормальную работу лимбической системы и префронтальной коры. Эти отделы мозга отвечают за формирование эмоций, баланс позитивного и негативного эмоционального реагирования, за оценки и оценочные искажения/ошибки, а также за соотнесение эмоциональных и когнитивных процессов. Приводятся данные исследований, что у пациентов с депрессией изменения обнаруживались уже с первых дней 1-й недели, гораздо раньше, чем клинически проявлялся эффект лечения и восстанавливался фон настроения. На этой «пред-клиничесокой» стадии уже выявлялось изменение активности на фМРТ, пациенты начинали показывать лучший результат в батарее тестов на распознавание лиц (где предлагается интерпретировать разные выражения,- нейтральное/счастливое/несчастное), показывали меньшую частоту и масштабность когнитивных искажений, в частности,- склонности к негативному мышлению и т.д.

То есть, по мнению авторов, не поднятие настроения приводит к снижению эмоциональных искажений. Все прямо наоборот - это снижение эмоционально-когнитивных искажений влечет за собой восстановление настроения.

Чем хороша эта теория? Она полностью согласуется с биологическими воззрениями нейропластической модели. Она полностью согласуется с психотерапевтическим подходом, поскольку объясняет, на каком моменте психология и лекарственный препарат сходятся вместе, и почему психотерапия помогает так же (а то и лучше), что и фармакотерапия. Она убирает «парадокс 2-х недель», потому что согласно этим взглядам, антидепрессанты - точно такие же лекарства, что и все прочие, и начинают свое действие сразу, с первых же приемов. Также эта концепция объясняет, почему препараты помогают больным и никак не влияют на здоровых. Эти идеи дают понимание, почему разные пациенты показывают разный и трудно предсказуемый отклик на один и тот же препарат - потому что выпрямление настроения это дальний и необязательный побочный эффект.

Автор - Бесчастнов Павел Сергеевич


Источник: vrachirf.ru



Поддержи проект ai-news рублем. Машины верят в тебя! >>



Комментарии: