Связь сахарного диабета 2 типа с болезнью Альцгеймера

Сахарный диабет второго типа и болезнь Альцгеймера (БАл) — совершенно разные, казалось бы, заболевания, схожие разве что поздним началом, общими факторами риска и отсутствием данных о точных причинах их возникновения. Патогенез первого связан с нарастающей инсулинорезистентностью, приводящей спустя какое-то время, собственно, к диабету: поджелудочная железа перестает поспевать за увеличивающейся потребностью в инсулине, а в итоге — печень неконтролируемо секретирует глюкозу в кровь, поджелудочная железа и мышцы голодают, в катаболизм включаются их основные составляющие, появляется слабость; жировая ткань для поддержания жизни организма активно мобилизует жиры. Гипергликемию организм старается компенсировать полиурией, как результат — уменьшается объем межклеточной жидкости со всеми вытекающими в виде, к примеру, головокружений и ортостатической гипотензии. Диабетики вечно испытывают жажду и вечно голодны, но еда не приносит облегчения: несмотря ни на что, потеря веса продолжается. Подробнее про СД2: https://vk.cc/7hOo58.

Болезнь Альцгеймера же — нейродегенеративное заболевание, поражающее головной мозг, характеризуется гибелью нейронов и постепенным снижением умственных способностей — невозможностью распознавать лица, проблемами в общении, ухудшением памяти и изменением личности. Существует несколько точек зрения на то, что именно играет основную роль в нейродегенерации, но на данный момент всё же считается, что критическим моментом, после которого начинается нарушение функционирования структур мозга, является появление бета-амилоидов, образующихся в результате протеолиза мембранного белка — их предшественника (англ. APP, Amyloid precursor protein). За пределами клетки молекулы амилоидов агрегируют и образуют нерастворимые в воде бляшки, обладающие синапто- и нейротоксичностью. Еще одно явление, также стабильно наблюдаемое при данном заболевании — формирование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (сплетений). Эти сплетения образуются из тау-белка — внутреннего компонента нейронов, связанного с микротрубочками. При препятствии связывания с ними тау агрегируют, образуя клубки, мешают организации микротрубочек и тем самым и аксональному транспорту, нарушают деятельность синапсов.

До сих пор точно неясно, какой именно механизм связывает СД2 и болезнь Альцгеймера, но существуют небезосновательные гипотезы. У больных СД2 риск возникновения БАл выше на 50–60 %, и предполагается, что именно диабет приводит к развитию этого нейродегенеративного заболевания, из-за чего некоторые исследователи считают, что БАл на самом деле — форма диабета, «диабет третьего типа». Инсулин выполняет множество функций, регулируя не только транспорт глюкозы внутрь клеток, но и отвечая за воспалительный ответ и пролиферацию. При сахарном диабете второго типа в силу снижения инсулинового сигналинга происходит накопление амилоидных бляшек в поджелудочной железе, наблюдается митохондриальная дисфункция и признаки воспалительного стресса в периферических тканях, в то же время сниженный метаболизм глюкозы в головном мозге приводит к ранним нарушениям мозговой деятельности, что показано в ряде экспериментов. Плюс к этому добавляется и тот факт, что рецепторы к инсулину/инсулиноподобному фактору роста оказывают влияние и на фосфорилирование тау-белка, а фосфорилированный тау более способен к агрегации, чем свободный от фосфатной группы.

Ранее считалось, что головным мозгом глюкоза потребляется инсулин-независимо благодаря ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-3. Но исследования последних лет показали, что экспрессируется и инсулин-зависимый транспортер, ГЛЮТ-4, как в некоторых нейронах, так и в клетках ГЭБ. Так, зафиксировано, что при повышении концентрации глюкозы в головном мозге происходит увеличение активности инсулиновых рецепторов. Соответственно, когда присутствует инсулинорезистентность при нормальном уровне глюкозы в крови, в ГМ за счет ГЛЮТ-4 будет наблюдаться недостаток глюкозы, функциональная гипогликемия, а, как уже было сказано, гипогликемия довольно быстро вызывает нарушения умственной деятельности. С другой стороны, при нормальном транспорте глюкозы через ГЭБ, но при недостатке инсулина результатом будет повышение концентрации глюкозы, приводящее к образованию гликированных производных. Так, при введении больным с умеренным когнитивными нарушениями инсулина разово наблюдалось повышение умственной активности, но длительное же его применение чревато ухудшением работы мозга из-за развития инсулинорезистентности, а также благодаря десенситизации ГЭБ и из-за гипогликемического состояния в ГМ. То есть возникают ситуации, напоминающие танталовы муки: все тело полно энергии, но мозг ее получить никак не может.

Другая теория, получившая довольно большую поддержку, связана с диффундирующими лигандами, происходящими из бета-амилоида (ADDL). Эти небольшие по размерам (относительно своих предшественников, бета-амилоидов) белки намного легче проникают в нейроны, и тем самым более опасны. Установлено, что они влияют на сигналинг инсулина, который, как уже упоминалось, вообще многофункциональный гормон, а в данном случае он способствует образованию нейронных связей. Как было показано, ADDL уменьшают сродство рецепторов к инсулину, связываясь с синапсами и изменяя их конформацию, тем самым нарушая формирование воспоминаний, приводя к синаптической дисфункции в целом и снижению пластичности мозга. Учитывая еще то, что инсулин не дает гиперфосфорилироваться тау-белкам, вероятно участие ADDL и в прогрессировании болезни Альцгеймера.

При стойкой гипергликемии, что наблюдается при сахарном диабете, сахара связываются с аминогруппами белков, образуя гетерогенные и неустойчивые соединения — конечные продукты гликирования (КПГ, AGE), обладающие способностью модифицировать нейрофибриллярные клубки из тау-белка и бляшки бета-амилоида, что, скорее всего, ухудшает течение болезни Альцгеймера. Стоит, конечно, сказать, что гликирование происходит всегда и везде, но при СД2, как и при БАл, намного активнее — одним словом, еще один вариант связи двух заболеваний.

Любопытное предположение связано и с бета-амилоидами. Как выяснилось, бета-клетки поджелудочной железы синтезируют как инсулин, так и эти белки, при этом повышение их уровня внутри клетки ухудшает гомеостаз глюкозы и синтез инсулина. В то же время при аутопсии больных СД2 в мозге обнаруживается большее число бляшек и нейрофибриллярных клубков, чем у людей, не страдающих от этого заболевания. Бета-амилоиды, образовавшиеся в результате протеолиза APP бета- и гамма-секретазами, взаимодействуют с несколькими сигнальными путями, в итоге запуская гиперфосфорилирование тау-белков киназой гликогенсинтазы-3 (вероятно, и другими киназами, но пока неизвестно, какими), и предполагается, что ее ингибирование в будущем станет одним из вариантов лечения СД3. Разумеется, если такая патология вовсе будет признана мировым сообществом. Другой же затронутый путь — JNK, гиперактивируется при инсулинорезистентности и хронической гипергликемии; его активация запускает апоптоз бета-клеток, а также способствует оксидативному стрессу.

Еще одно явление, общее для СД2 и болезни Альцгеймера — хроническое воспаление, наблюдаемое при обеих патологиях. Конкретно при диабете повышаются уровни ИЛ-6, С-реактивного белка и 1-антихимотрипсина, что связано с нарушением иммунного ответа в связи с инсулинорезистентностью. В то же время одним из признаков болезни Альцгеймера является хроническое воспаление в тканях головного мозга. По поводу связи одного с другим пока понятно очень немногое, но агонисты рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами, используемые для терапии СД2, уменьшают не только инсулинорезистентность, но и частоту возникновения АД. Возможно, это происходит как раз в силу снижения уровня провоспалительных цитокинов.

Но самая убедительная теория, наиболее продуманная и изученная, связана с наличием общего фермента, участвующего как в патогенезе болезни Альцгеймера, так и сахарного диабета второго типа — цинк-зависимого инсулин-деградирующего фермента, ИДФ или IDE (insulin-degrading enzyme), локализованного в цитоплазме, на плазмалеммах, в пероксисомах, эндосомах и митохондриях многих клеток и тканей, как инсулин-чувствительных, так и нечувствительных: в печени, почках, адипоцитах, фибробластах, моноцитах и многих других, также присутствует и в межклеточной жидкости. Из названия становится понятно, чем этот фермент занимается в первую очередь.

Коснемся того, как в целом происходит метаболизм инсулина: рецептор к нему, связываясь со своим агонистом, интернализуется, образуя эндосому, которая далее закисляется, и комплекс рецептор-инсулин разрушается; далее ИДФ катализирует протеолиз приблизительно пятидесяти процентов суммарного количества гормона, а затем уже инсулин и продукты его распада выбрасываются в межклеточное пространство. При уменьшении активности деградации инсулин может оставаться внутри клетки, ингибируя рецепторы к самому себе по принципу отрицательной обратной связи, тем самым способствуя возникновению инсулинорезистентности. Помимо инсулина, этот фермент катализирует разрушение и многих других небольших белков, таких как глюкагон, предсердный натрийуретический пептид, трансформирующий и инсулиноподобный факторы роста, и, что важно в контексте темы, участвует и в разрушении амилина бета-клеток, и бета-амилоидов головного мозга.

Как предполагается, инсулин конкурирует с бета-амилоидными бляшками за связывание с ИДФ, и, тем самым, при гиперинсулинемии при СД2 не происходит своевременное их разрушение — таким образом развивается болезнь Альцгеймера и происходит ее прогрессия. При этом инсулин также стимулирует экспрессию гена ИДФ. При инсулинорезистентности же, соответственно, наблюдается уменьшение синтеза этого белка, и его недостаток тоже негативно сказывается на разрушении бляшек.

Отметим, что одним деструктивом задача ИДФ не ограничивается. Показана его роль и в регуляции андрогеновых и глюкокортикоидных рецепторов, пролиферации и роста клеток, перекисного окисления липидов, презентации антигена (!) и активации протеосомальной деградации, что, вероятно, тоже может играть роль в патогенезе БАл.

На данный момент проходят испытания препарата, активирующего синтез ИДФ — Cyclo-Z, содержащего цинк, который показал хорошие результаты в тестировании на мышах с СД2 и с ожирением — у них уменьшалась гиперинсулинемия и гипергликемия благодаря снижению инсулинорезистентности и активации метаболизма глюкозы внутри клеток.

Источники:

1. Pivovarova O. et al. Insulin-degrading enzyme: new therapeutic target for diabetes and Alzheimer’s disease? //Annals of medicine. – 2016. – Т. 48. – №. 8. – С. 614-624.

2. Mittal K., Katare D. P. Shared links between type 2 diabetes mellitus and Alzheimer's disease: A review //Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. – 2016. – Т. 10. – №. 2. – С. S144-S149.

3. Song M. K. et al. Metabolic relationship between diabetes and Alzheimer's Disease affected by Cyclo (His-Pro) plus zinc treatment //BBA clinical. – 2017. – Т. 7. – С. 41-54.

4. Leszek J. et al. Type 3 Diabetes Mellitus: A Novel Implication of Alzheimers Disease //Current topics in medicinal chemistry. – 2017. – Т. 17. – №. 12. – С. 1331-1335.

Источник: vk.com

Комментарии: