Дофамин. То, ради чего я встаю утром с постели.

МЕНЮ


Искусственный интеллект. Новости
Поиск

ТЕМЫ


Внедрение ИИНовости ИИРобототехника, БПЛАТрансгуманизмЛингвистика, обработка текстаБиология, теория эволюцииВиртулаьная и дополненная реальностьЖелезоКиберугрозыНаучный мирИТ индустрияРазработка ПОТеория информации

АРХИВ


Октябрь 2017
Сентябрь 2017
Август 2017
Июль 2017
Июнь 2017
Май 2017
Апрель 2017
Март 2017
Февраль 2017
Январь 2017
Декабрь 2016
Ноябрь 2016
Октябрь 2016
Сентябрь 2016
Август 2016
Июль 2016
Июнь 2016
Май 2016
Апрель 2016
Март 2016
Февраль 2016
Январь 2016
0000

RSS


RSS новости
Ураган харви в США

Новостная лента форума ailab.ru

В моей предыдущей статье о фенилэтиламинах я незаслуженно обошёл дофамин вниманием. Безусловно, такой важный гормон заслуживает гораздо более внимательного рассмотрения.

Ведь тут как? Человек в области мотивации мало чем отличается от ослика: морковку держат – зверюшка идёт, морковку убрали – не идёт, а пришла зверюшка – так и быть, держи морковку! Никакой иной системы мотивации для вас эволюция не придумала, увы. Даже великие подвиги, которые свершались якобы ради «великих идей», были лишь попыткой заставить свой мозг дать ещё немного дофамина. Конечно, большинство из нас получает положительное подкрепление способами, мало чем отличающимися от таковых у ослика: секс, еда, секс, еда, доминирование, еда, еда. У некоторых людей уровень дофамина повышается от совершения весьма специфических действий – создания предметов искусства или, видел таких лично, запаха волос чужих людей.

В предыдущей серии я уже упоминал, что связь недостатка уровня дофамина с болезнью Паркинсона была установлена Горникевичем с помощью достаточно простой цветной реакции. Однако, роль дофамина в качестве нейромедиатора выявил другой учёный – Арвид Карлссон (Нобелевская премия по физиологии и медицине за 2000 год). До него дофамин считался лишь прекурсором норадреналина, а не сигнальным веществом. Именно в опытах Карлссона с резерпином, о которых также упоминалось в предыдущей статье, и была установлена прямая связь между уровнем дофамина и двигательными функциями.

С развитием биохимии и молекулярной биологии появилась возможность детальнее изучить функции этого нейромедиатора. Начиная от его роли в координации движений и заканчивая объяснением действия некоторых антипсихотиков и психостимуляторов. Также многие исследователи рассматривают нарушения обмена этого нейромедиатора в качестве одной из причин шизофрении, т.е. существует «дофаминовая теория шизофрении».

Метаболизм дофамина

Синтез дофамина и остальных катехоламинов

Синтез дофамина и остальных катехоламинов

Как и у многих других катехоламинов, его путь начинается с фенилаланина и L-тирозина, которые гидроксилируются (фенилаланин по 3 и 4 положениям, тирозин – только по 3), таким образом, превращаясь в 3,4-дигидроксифенилаланин (он же – ДОФА). ДОФА в свою очередь декарбоксилируется ДОФА-декарбоксилазой и превращается в дофамин. Небольшое отступление — от названия своего прекурсора дофамин и получил такое название – ДигидрОксиФенэтилАмин. ДоПамин является неправильным, пусть и распространённым, написанием (возникшим в результате буквального переписывания англоязычной литературы).

Дальнейший метаболизм дофамина может пойти двумя основными путями:

  1. Превращение в норадреналин и адреналин;
  2. Расщепление.

И если стадии синтеза норадреналина и адреналина уже рассматривались ранее, то на катаболизме дофамина следует подробнее остановиться.

F2.large (2)

В основном дофамин дезаминируется МАО до 3,4-дигидроксифенилацетальдегида (DOPAL), который с помощью альдегиддегидрогеназы (ALDH) и катехол-О-метилтрансферазы превращается в гомованилиновую кислоту (HVA), являющуюся конечным продуктом основного пути распада дофамина. Однако, существует и альтернативный путь – превращение DOPAL в DOPET (3,4-дигидроксифенилэтанол) и затем в MHPE (3-метокси-4-гидроксифенилэтанол). Здесь конечным метаболитом является именно MHPE. Его роль в организме не до конца выяснена, однако замечено, что его уровни повышаются при приёме дисульфирама, который выступает в качестве блокатора различных форм альдегиддегидрогеназы (ALDH).

Рецепторы дофамина и история их открытия

Изначально локализация дофаминергических структур была выявлена в мозге путём окрашивания различных срезов мозга по методам Falck-Hillarp[1]: гистохимический метод, заключающийся в появлении флуоресценции у дофамина и норадреналина при их взаимодействии с формальдегидом и последующим их превращением в соответствующие изохинолины.

Дофамин в нейронах, окраска по Falck-Hillarp

Дофамин в нейронах, окраска по Falck-Hillarp

И Fink-Heimer[2,3] : тоже гистохимический метод, который заключается во введении экспериментальному животному 6-OHDA (6-гидроксидофамин – нейротоксин, накапливающийся благодаря DAT, дофаминовому транспортёру, исключительно в дофаминергических нейронах) и последующим выявлением с помощью серебра нейронов, уничтоженных 6-OHDA за 24 часа.
F2

Такие методики окрашивания имели мало общего с опытами Горникевича, так как позволяли выявить не только собственно наличие дофамина, но локализацию отдельных нейронов, его содержащих.

Опыты на мышах, с прямым введением дофамина в различные части мозга и снятием показаний микроэлектродами, выявили интересный эффект в хвостатом ядре – одна часть нейронов дофамином возбуждалась, другая наоборот тормозилась. Эти опыты, проведённые Кулсом и Ван Россумом, также выявили различия тормозящих и возбуждающих дофаминовых рецепторов в чувствительности к галоперидолу, эргометрину и апоморфину. В своей публикации[4] они ввели первую классификацию дофаминовых рецепторов – DAi (тормозящие) и DAe (возбуждающие).

В настоящее время дофаминовые рецепторы, благодаря детальному изучению их структуры и генов, ответственных за их разнообразие, разделены на пять типов. Однако, основное деление на возбуждающие и тормозящие всё ещё имеет место. Возбуждающие – D1, D5. Вместе они составляют группу D1-подобных. Тормозящие – D2, D3, D4, общее название группы – D2-подобные. Все дофаминовые рецепторы являются метаботропными, влияющими на уровень цАМФ в нейроне.

Интересной особенностью дофаминовых рецепторов также является наличие большого числа изоформ, возникающих в результате альтернативного сплайсинга и посттрансляционной модификации.

Возбуждающие дофаминовые рецепторы

Дофаминовые рецепторы 1 типа

Они расположены преимущественно в хвостатом ядре полосатого тела, прилежащем ядре и обонятельном бугорке. Несмотря на то, что они являются исторически первыми выделенными рецепторами, их функции достаточно сложны и разнообразны. Веселья добавляет тот факт, что D1-рецептор способен к, казалось бы, парадоксальной гетеромеризации с тормозящими D2,3-рецепторами, мю-опиоидными и Н3-гистаминовыми рецепторами.

Механизм их работы таков: активация аденилатциклазы ведёт к повышению уровня цАМФ, который в свою очередь запускает работу протеинкиназы А. Она, в свою очередь, может либо выполнить фосфорилирование DARPP-32, которая выступает положительным модулятором NMDA-зависимого пути фосфорилирования CREB, либо переместиться в ядро клетки и напрямую активировать CREB (цАМФ-зависимый транскрипционный фактор). CREB запускает экспрессию различных генов: BDNF, тирозингидроксилаза, c-fos, Arc, соматостатин, энкефалин, VGF, КРГ.

Источник: журнал Nature. Direct and indirect pathways of basal ganglia: a critical reappraisal Paolo Calabresi, Barbara Picconi, Alessandro Tozzi, Veronica Ghiglieri & Massimiliano Di Filippo Nature Neuroscience 17, 1022–1030 (2014) doi:10.1038/nn.3743

Источник: журнал Nature. Direct and indirect pathways of basal ganglia: a critical reappraisal
Paolo Calabresi, Barbara Picconi, Alessandro Tozzi, Veronica Ghiglieri & Massimiliano Di Filippo
Nature Neuroscience 17, 1022–1030 (2014) doi:10.1038/nn.3743

Из огромного перечня гормональных процессов, запускаемых активацией D1-рецептора, стоит выделить запуск экспрессии c-Fos. Этот белок связывают с возникновением долговременных адаптивных изменений в ЦНС, а именно – в формировании реакций подкрепления. Например, его уровень повышается в андроген-чувствительных нейронах млекопитающих после совершения полового акта. Наиболее ярко это выражается в примере с наркотической зависимостью – в этом случае также наблюдается повышенная экспрессия c-Fos в нейронах мезолимбического пути.

В этом смысле нейроны, на которых присутствуют дофаминовые рецепторы, являются «конечной станцией» пути передачи нервного сигнала классическими низкомолекулярными нейромедиаторами, т.к. при активации D-рецепторов не запускается дальнейшего их высвобождения в межсинаптическое пространство, а происходит «медленный» синтез регуляторных пептидов. Исключение составляют почки, в клетках которых дофаминовые рецепторы регулируют проницаемость мембран для ионов натрия.

Показано[5], что хронический стресс уменьшает плотность D1-рецепторов, что в свою очередь может негативно влиять на эмоциональный фон и когнитивные способности за счёт снижения экспрессии нейропластических факторов, напр. BDNF.

В настоящее время выявлен полиморфизм rs686, имеющий статистически значимую корреляцию с риском развития табачной и алкогольной зависимости, однако его вклад в развитие психических заболеваний пока под вопросом. Лишь полиморфизм rs4532 прочно ассоциирован с шизофренией.

Несмотря на большое влияние механизмов, запускаемых активацией D1-рецептора, у мышей, лишённых гена данного рецептора, не выявлено серьёзных анатомических отличий мозга от нормы. Однако, у них наблюдался низкий уровень энкефалина и нарушенная координация движений.

Дофаминовые рецепторы 5 типа

Исторически дофаминовые рецепторы нумеровали не по функциям, а по времени открытия. Конкретно этот тип был открыт лишь пятым, и это связано с тем, что его (на функциональном уровне) практически невозможно отличить от первого. Некоторые авторы пишут следующее[6] – «Несмотря на то, что роль многих дофаминовых рецепторов уже изучена, функции D5-рецепторов в базальных ганглиях ещё предстоит выяснить. Более того, зачастую очень сложно отличить D1 от D5-рецепторов, поскольку они возбуждаются одними и теми же лигандами, у них принципиально одинаковая структура и действие». Тут стоит добавить, что одним из важных различий между D1 и D5-рецепторами является собственно чувствительность к дофамину в нормальных условиях – у D5 она в 10 раз выше.

Данный рецептор обнаруживается в миндалевидном теле, префронтальной зоне коры, гиппокампе, полосатом теле, таламусе, гипоталамусе, базальных ядрах переднего мозга, мозжечке, среднем мозге и на вставочных нейронах неостриатума. Также он присутствует в клетках почек, на дендритных клетках и Т-хелперах.

Тут стоит остановиться, чтобы рассмотреть функции D5-рецепторов в почках чуть-чуть подробнее. Данные рецепторы регулируют процесс реабсорбции ионов натрия из проксимальных канальцев. Происходит это по следующему механизму: запускаемые при активации D5-рецептора процессы фосфорилирования затрагивают такие транспортеры как NHE1, NHE3, Na+/Pi, Na+/HCO3?, Cl?/HCO3? (SLC26A6), и Na+/K+-АТФазу, что вызывает интернализацию данных белков или же прерывание их работы по иному механизму.

f7large
kanalets

Небольшое пояснение к схемам – понятие «D1-like receptor» в большинстве случаев означает именно D5-рецептор, из-за вышеописанных проблем с точным отличием D1 от D5.

Некоторые исследователи на основании имеющихся данных утверждают[7], что мутации дофаминовых рецепторов могут вызывать гипертензию не только на уровне регуляции тонуса сосудов, но и на уровне почек, нарушая процессы контроля концентрации натрия в крови.

Нейроны, на которых присутствует данный рецептор, участвуют в процессах запоминания. При активации D5-рецептора в нейронах стриатума и миндалевидного тела ускоряется формирование долговременной потенциации (LTP) – процесса, лежащего в основе памяти. Конкретно в нейронах миндалевидного тела D5-рецепторы вместе с M1 и бета2-адренорецепторами запускают механизм «запоминания страха», который является необходимым для самосохранения и избегания опасностей. Люди и иные экспериментальные животные с повреждённым миндалевидным телом обладают патологическим бесстрашием, что не всегда полезно.

Существует множество статистических наблюдений, связывающих мутации гена D5-рецептора с риском развития пристрастия к курению, отставания в развитии, шизофрении и гипертензии (см. выше механизм регуляции концентрации натрия).

Интересно, что D5-рецептор также можно обнаружить и на иммунных клетках. При активации он снижает количество гамма-интерферона (IFN?), выделяемого NK-клетками. Также установлено, что при длительном введении провоспалительного интерлейкина 2 плотность D5-рецепторов на NK-клетках увеличивается, вследствие чего NK-клетки со временем снижают свою активность. Это типичный пример отрицательной обратной связи.

У человека также могли бы присутствовать два дополнительных дофаминовых рецептора, однако у нас они представлены лишь в виде двух D5-подобных псевдогенов, чьи последовательности прерываются на 154 кодоне.

Тормозящие дофаминовые рецепторы

Дофаминовые рецепторы 2 типа

Как уже было сказано выше, D2-рецепторы являются тормозящими. Они расположены в основном в зубчатой извилине.

Благодаря альтернативному сплайсингу может существовать несколько изоформ этого рецептора. Первая – «длинная форма» D2Lh, располагается постсинаптически, вторая – «короткая форма» D2Sh, располагается пресинаптически и функционирует в качестве ауторецептора, регулируя выброс дофамина. Остальные три изоформы представляют собой D2Lh с точечными модификациями аминокислот: D2 V96A (валин заменён на аланин в 96 позиции аминокислотной цепи), D2 P310S (замена пролина на серин), D2 S311C (замена серина на цистеин).
D2Sh-рецептор при активации тормозит высвобождение дофамина в межсинаптическое пространство, а при блокировании – увеличивает. Также между Lh и Sh изоформами существуют и иные различия, например длинная изоформа более эффективно блокирует синтез IP3 (инозитолфосфат), также эта изоформа сильнее увеличивает концентрацию ионов кальция из-за того, что рецепторы длинной изоформы менее подвержены «выключающему» фосфорилированию. С точки зрения фармакологии, D2Sh-рецепторы в 2-5 раз более чувствительны к клозапину.

Существует также несколько SNP-мутаций гена D2-рецептора, которые связаны с различными психическими и неврологическими заболеваниями. Наиболее изученной мутацией является C957T (цитозин по 957 позиции заменён на тимин). У носителей этой мутации снижена плотность соответствующих рецепторов, что влечёт за собой риск развития шизофрении, ПТСР, восприимчивости к зависимостям различного рода и лекарственной дискинезии. Интересно, что носители гена D2-рецептора, не имеющего мутаций, имеют большую сопротивляемость против токсически-индуцированного паркинсонизма.

Дофаминовые рецепторы 3 типа

Данные рецепторы также являются тормозящими. Они расположены в прилежащем ядре (островки Калеха). Благодаря альтернативному сплайсингу D3-рецептор может присутствовать в двух основных изоформах – собственно D3 и D3nf (non functional, инертная неактивная форма), чьё соотношение может регулироваться в ответ на внешние раздражители[8]. Касательно роли мутаций гена этого рецептора в развитии неврологических и психических заболеваний ведутся долгие споры – главным образом все претензии сводятся к тому, что для исследования берётся либо слишком генетически своеобразная популяция (например – исключительно японцы), либо присутствует слишком маленькая выборка. Однако, как ни странно, существуют исследования и наблюдения, которые действительно связывают нарушения, связанные с D3-рецептором, с конкретным заболеванием. Так, израильские исследователи выявили стойкую положительную корреляцию между шизофренией и повышенным уровнем экспрессии мРНК гена D3-рецептора в лимфоцитах[9]. Интересно, что уровень конкретно лимфоцитарной мРНК не зависел от того, принимает ли пациент антипсихотические препараты или нет. При посмертном исследовании срезов мозга у пациентов с шизофренией и расстройствами с маниакальной симптоматикой также обнаружена большая плотность D3nf-рецепторов. То есть, большая часть тормозящих D3-рецепторов оказывалась не функционирующей.

Также существует мутантная форма D3-рецептора — D3 S9G (серин в 9 позиции заменён на глицин), функционален, рассматривается как в целом безопасный SNP, влекущий за собой лишь увеличение сродства рецептора к дофамину. Клинически наличие этой формы рецептора проявляется повышенной вероятностью развития пристрастия к табаку[10]. В результате альтернативного сплайсинга нормального варианта гена D3-рецептора могут возникнуть нефункциональные изоформы D3(TM4 del) и D3(TM3 del), мРНК которых обнаружено в лимфоцитах[11].

Дофаминовые рецепторы 4 типа

Данный тип рецепторов отличается от остальных тем, что он менее всего представлен в базальных ганглиях. Что касается мутаций гена, его кодирующего – выявлено несколько клинически значимых полиморфизмов, в т.ч. и варьирующее число тандемных повторов (VNTR-полиморфизм). Например, полиморфизм -521C/T связывают с повышенной любопытностью, желанием узнать что-то новое (novelty seeking).

Касательно функционального и структурного разнообразия данные рецепторы являются одними из самых интересных. У них существует определённый фрагмент из 16 аминокислот, расположенный на третьей по счёту цитоплазматической петле.

Схема взаимодействия D4-рецептора с убиквитинлигазой. Repeat region – интересующая нас часть аминокислотной цепи.

Схема взаимодействия D4-рецептора с убиквитинлигазой. Repeat region – интересующая нас часть аминокислотной цепи.

Число повторов 16-аминокислотного фрагмента является определяющим в установлении подтипа рецептора. Например, D4.5 означает, что в этой цитоплазматической петле фрагмент повторяется пять раз. В настоящее время у животных выявлены генотипы с числом повторов от 0 до 10[12]. Конкретно у человека отсутствуют варианты D4.0, D4.1 и D4.9. Чтобы добить читателя, добавлю, что присутствуют вариации не только числа повторов 16-аминокислотного фрагмента, но и самой его последовательности, то есть существуют варианты самого повторяющегося фрагмента — ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, ?, и ?. Этот фрагмент должен во всех случаях начинаться с ? и заканчиваться на ?. Например, описан генотип человека с дофаминовым рецептором такого строения — D4.4????. Однако, в клинической практике достаточно лишь указания числа повторов, так что для удобства этот же генотип можно записать как D4.4. Среди человеческих популяций также могут присутствовать альтернативные варианты полиморфизмов, например, среди этнических итальянцев 8% имеют генотип D4(del), плохо функционирующая версия рецептора, где отсутствуют аланин, серин, аланин и глицин перед первым трансмембранным фрагментом. Также около 15% африканцев имеют генотип D4 V194G (валин по 194 позиции заменён на глицин), клинически данный полиморфизм проявляется повышенной чувствительностью рецептора (in vitro) к клозапину, оланзапину и собственно дофамину. Также, у 4% мировой популяции D4-рецептор является полностью нефункциональным: из-за сдвига рамки считывания он представлен в виде псевдогена.

Гетеродимеры дофаминовых рецепторов

Интересной особенностью дофаминовых рецепторов всех типов является устойчивая тенденция к образованию пар-гетеромеров с рецепторами как дофамина, но иных типов, так и рецепторами других нейромедиаторов.

D1/D2-гетеродимер

Данный гетеродимер работает по несколько иному механизму, нежели D1 и D2-рецепторы по отдельности. Если D1 и D2 являются Gs-связанными, то гетеродимерный комплекс является Ga-связанным. При активации этот рецептор запускает процессы, заключающиеся в высвобождении кальция из эндоплазматического ретикулума, активации кальций-зависимой киназы CaMKII и последующей активации CREB. Т.е. конечные эффекты аналогичны с таковыми для D1-рецептора, различается лишь способ передачи внутриклеточного сигнала.

Интересно, что структурно похожий гетеродимерный D5/D2-рецептор проявляет тормозящие свойства, блокируя высвобождение кальция из ЭПР.

D1/muOR-гетеродимер

Также относительно недавно был открыт D1/muOR-гетеродимер (muOR – мю-опиоидный рецептор). Этот комплекс был открыт напрямую, с помощью иммуногистохимических методик[13].
d-muop
Стрелками показаны нейроны, на которых одновременно обнаружены D1 и muOR. Изначально считалось, что здесь имеет место явление колокализации и коэкспресии, однако дальнейшие эксперименты показали наличие именно гетеродимерного комплекса. Опыты также показали наличие у этого рецепторного комплекса чувствительности к специфическим лигандам мю-опиоидных рецепторов – налоксону и DMAGO (пептид, аналог энкефалина). По предположениям авторов публикации, данный комплекс (чей механизм работы ещё не до конца ясен) может участвовать в процессах, связанных с изменением плотности опиоидных рецепторов при приёме морфина.

D1/H3-гетеродимер

Существует также гетеродимер дофаминовых и гистаминовых рецепторов. Этот комплекс также наблюдался воочию[14].
Иммуногистохимическое окрашивание. Левое верхнее изображение – локализация D1-рецептора, правая верхняя – Н3-рецептора. Нижнее изображение – совмещённое окрашивание.

Иммуногистохимическое окрашивание. Левое верхнее изображение – локализация D1-рецептора, правая верхняя – Н3-рецептора. Нижнее изображение – совмещённое окрашивание.

Опыты показали, что данный гетеродимер является Gi-связанным метаботропным рецептором, запускает сигнальный путь MAPK при активации селективными D1 и H3 агонистами, блокироваться рецептор также может любым из селективных антагонистов D1 и H3. Имеются данные, указывающие на наличие этого комплекса в клетках нейробластом, однако его функции и клиническое значение не ясно.

Дофаминергические сигнальные пути

В мозге существует несколько ядер залегания дофаминергических нейронов, которые имеют свои проекции в анатомически достаточно отдалённые части мозга.

Мезокортиколимбические

Мезолимбический

Мезолимбический путь выделен ярко синим

Мезолимбический путь выделен ярко синим

Анатомическая характеристика

Ядра находятся в вентральной области покрышки (VTA), откуда большая часть аксональных проекций идёт в прилежащее ядро.

Функциональная характеристика

Регулирует реакции, связанные с мотивацией и вознаграждением. Также этот сигнальный путь «награждает» нас дофамином в случае достижения каких-либо целей и «наказывает» нас отвращением к чему-либо неприятному, как морковка для ослика. Именно описанием работы этого сигнального пути и вынесено в начало статьи

Клиническое значение

Нарушения работы этого сигнального пути замечены при шизофрении, БАР и наркозависимости.

Мезокортикальный

Мезокортикальный путь выделен ярко синим.

Мезокортикальный путь выделен ярко синим

Анатомическая характеристика
В данном случае нейроны, также расположенные в VTA, имеют проекции в область лобной доли коры.

Функциональная характеристика

Данный сигнальный путь выполняет роль своеобразного доброго полицейского. Если мезолимбический путь реагирует на красивую голую женщину моментальным запуском желания размножиться, то мезокортикальный путь помогает нам сделать так, что бы это не выглядело как изнасилование. То есть он контролирует так называемое «исполнительное поведение», связанное с конкретными действиями, необходимыми для достижения цели. В вышеописанном случае «добрый полицейский» мезокортикальный путь предложит нам для начала пригласить женщину в кино.

Клиническое значение
Нарушения работы этого сигнального пути также наблюдаются при наркозависимости и асоциальном поведении – агрессивности, патологической имульсивности, социопатии. Однако есть и хорошая новость – люди с нарушением работы мезокортикального пути склонны к промискуитету.
У мезокортиколимбических путей также существует несколько побочных проекций – дофаминергические нейроны, расположенные в вентральной области покрышки, имеют проекции в миндалевидное тело, гиппокамп, обонятельный бугорок, кору поясной извилины.

Нигростриарный

Нигростриарный путь выделен ярко синим

Нигростриарный путь выделен ярко синим

Анатомическая характеристика

Нейроны компактного слоя чёрного вещества имеют аксоны, доходящие до хвостатого ядра и скорлупы.

Функциональная характеристика

Контроль двигательных функций, ассоциативное обучение (с помощью него закрепляется связь между стимулом и реакцией на него) и участие в реакции вознаграждения за правильно выполненное действие.

Клиническое значение

Функциональные нарушения наблюдаются при наркозависимости. Гистологически видимые изменения наблюдаются при болезни Паркинсона и различных формах хореи. Интересно, что в случае болезни Паркинсона, данный сигнальный путь (а точнее его начало – нейроны чёрного вещества) сохраняет свои функции вплоть до гибели 40-80% (в разных источниках) дофаминергических нейронов!

Тубероинфундибулярный

Тубероинфундибулярный путь выделен ярко синим

Тубероинфундибулярный путь выделен ярко синим

Анатомическая характеристика
Данный путь начинается в дофаминергических нейронах дугообразного ядра гипоталамуса, которые имеют проекции в переднюю долю гипофиза

Функциональная характеристика

Регуляция уровня пролактина и иных гормонов с помощью дофамина.

Клиническое значение

При недостаточной активности данного сигнального пути (вызванного какими-либо заболеваниями или приёмом антипсихотиков, блокирующих дофаминовые рецепторы) может наблюдаться гиперпролактинемия, т.к. дофамин оказывает подавляющее действие на уровень гипофизарных гормонов.

Дофаминовый транспортёр

Одним из важных звеньев дофаминергической сигнализации является дофаминовый транспортер, он же DAT. Этот активный транспортер регулирует концентрацию дофамина в синаптической щели. Один из предложенных механизмов предполагает, что для работы DAT необходимы ионы натрия и хлора. Натрий, связываясь с транспортером, вызывает конформационные изменения, делающие возможным связывание дофамина. После связывания дофамина и иона хлора запускается процесс транспорта, в результате которого два иона натрия и молекула дофамина проходят внутрь клетки. Интересно также, что DAT, согласно некоторым данным, также может и высвобождать дофамин из клетки (в обход стандартного механизма с VMAT и высвобождением везикул)[15].
F3.large (3)
На схеме виден один из вариантов обращённой работы DAT. Для примера взят амфетамин, который долгое время считался лишь блокатором обратного захвата, но не активатором везикулярно-независимого высвобождения дофамина. Так, амфетамин, имея схожий фармакофор с дофамином, занимает соответствующий сайт связывания, вызывая специфические конформационные изменения, в результате которых в клетку закачивается лишь натрий. Повышение концентрации натрия ведёт к последующему изменению концентрации кальция и запуску протеинкиназы С, которая фосфорилирует NH2-терминаль DAT. В таком состоянии DAT начинает работать на выпуск дофамина из клетки и повышению его концентрации в межсинаптическом пространстве[16]. При ином положении фосфорилирования происходит интернализация DAT и прекращение обратного захвата. Интересно, что аналогичным образом, т.е. обращая работу специфических транспортёров – NET и SERT, амфетамин влияет на концентрацию норадреналина и серотонина (в меньшей степени) соответственно. Сродство амфетамина к транспортерам нейромедиаторов таково – NET>DAT>SERT.

Существуют данные, указывающие на возможную гетеромеризацию DAT с кальциевыми каналами Cav1.2 и Cav1.3. Таким образом, работа DAT (а точнее натрий, который они закачивают в клетку) может напрямую влиять на концентрацию кальция в клетке путём открытия кальциевых каналов, и последующие процессы выброса нейромедиаторов. Данный механизм является ещё одним штрихом к картине действия некоторых препаратов, например вышеупомянутого амфетамина.

Дофаминовая теория шизофрении.

После выяснения механизма действия антипсихотических препаратов в психиатрии настала эпоха по-настоящему научного подхода к изучению патогенеза шизофрении. Сразу стоит сказать, что сводить весь патогенез такого сложного и многофакторного заболевания к одной единственной нейромедиаторной системе, даже несмотря на то, что большинство антипсихотиков блокируют именно дофаминовые рецепторы – глупо и недальновидно.

Однако, стоит остановиться и рассмотреть вопрос – почему именно дофаминергическая система получила столь много внимания психиатров? Во-первых, корректнее называть данную тему не «дофаминовая теория шизофрении», а «дофаминовая теория психоза». Во-вторых, конечно, многие психоактивные вещества способны вызывать психоз, оттуда даже пошло старое и более корректное название психоделиков – психотомиметики (т.е. вещества, имитирующие психоз), но почему же в поле зрения психиатров попали в том числе и NMDA-антагонисты, наряду с обычными дофаминомиметиками? Будем разбираться!

Психиатрами, а вернее той их частью, которая занимается молекулярной биологией и биохимией, было замечено, что картина белой горячки с т.з. биохимии схожа с острым психозом: наступает так называемый «катехоламиновый шторм» (в иных источниках встречаются более узкие понятия – адренергический, норадренергический шторм), то есть состояние, при котором действие возбуждающих нейромедиаторов ничем не компенсируется (за счёт уменьшения чувствительность ГАМК-рецепторов), либо они производятся и выбрасываются в увеличенных количествах. Ну, хотя бы на этом этапе логика нас не подводит – чрезвычайно большое количество дофамина вызывает психоз. Логично? Не совсем – повышенный уровень дофамина может быть лишь конечным проявлением гораздо более сложных процессов.

В качестве примера можно рассмотреть действие NMDA-антагонистов, которые при дозировках ниже, чем те, что необходимы для наркоза, являются психотомиметиками в прямом значении этого слова. Действие умеренных доз PCP неотличимо от острого психоза даже опытными психиатрами[17] — почему же так? Это происходит потому, что неполная блокада NMDA-рецепторов запускает процессы, ведущие к повышению уровня дофамина в лобной доле коры мозга[18]. Интересно, что поведенческие эффекты, характерные для малых доз кетамина (именно он использовался в опытах) спокойно купировались антагонистами дофамина – галоперидолом и раклопридом. То есть, данный опыт наглядно показал, что дофаминергическая система, а точнее нарушения её работы, является не столько причиной шизофрении и психотических состояний, сколько эффектором, входящим в гиперактивное состояние по каким-либо иным причинам.

Кроме того, некоторые исследования показали, что даже при приёме антагонистов дофамина некоторые пациенты сохраняют продуктивную симптоматику.

Это говорит о том, что антипсихотики эффективны лишь в купировании симптоматики; причина шизофрении (а по некоторым данным это полиэтиологическое заболевание[19]) всё ещё не до конца выяснена. В настоящее время ни одна из моделей шизофрении не сводит всё заболевание к одному единственному гену и к одной единственной сигнальной системе.

Автор: Anonimch.

Перевод изображений: Станислав Кирсанов

Редакция: Николай Лисицкий, Михаил Гусев, Алексей Дорохов, Deepest Depths

Источникии

[1] http://www.med.lu.se/wnc/the_falck_hillarp_method_a_revolution_in_the_study_of_monoamine_systems_in_the_cns [2] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6996790 [3] http://www.unm.edu/~feeney/F2.HTM [4] Psychopharmacologia. 1976 Feb 2;45(3):243-54.

Excitation-mediating and inhibition-mediating dopamine-receptors: a new concept towards a better understanding of electrophysiological, biochemical, pharmacological, functional and clinical data.

Cools AR, Van Rossum JM.

[5] Lim, B. K., Huang, K. W., Grueter, B. A., Rothwell, P. E., Malenka, R. C. Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens. Nature 487: 183-189, 2012. [PubMed: 22785313] [6] Eur J Neurosci. 2002 Dec;16(11):2049-58.

Molecular phenotype of rat striatal neurons expressing the dopamine D5 receptor subtype.

Rivera A1, Alberti I, Mart?n AB, Narv?ez JA, de la Calle A, Moratalla R.

[7] http://physiolgenomics.physiology.org/content/19/3/233 [8] Synapse. 2010 Aug;64(8):634-43. doi: 10.1002/syn.20770.

Dopaminergic regulation of dopamine D3 and D3nf receptor mRNA expression.

Richtand NM1, Liu Y, Ahlbrand R, Sullivan JR, Newman AH, McNamara RK.

[9] Ilani, T., Ben-Shachar, D., Strous, R. D., Mazor, M., Sheinkman, A., Kotler, M., Fuchs, S. A peripheral marker for schizophrenia: increased levels of D3 dopamine receptor mRNA in blood lymphocytes. Proc. Nat. Acad. Sci. 98: 625-628, 2001. [PubMed: 11149951] [10] The Neurobiology and Genetics of Nicotine and Tobacco

David JK Balfour, ?Marcus R. Munaf? — 2015 — ?Medical

[11] Biochem Biophys Res Commun. 1993 Jul 15;194(1):368-74.

Expression of the D3 dopamine receptor gene and a novel variant transcript generated by alternative splicing in human peripheral blood lymphocytes.

Nagai Y1, Ueno S, Saeki Y, Soga F, Yanagihara T.

[12] http://www.acnp.org/G4/GN401000027/CH027.html [13] Eur J Pharmacol. 2008 Mar 10;581(3):235-43. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.11.060. Epub 2007 Dec 14.

Mu-opioid receptor heterooligomer formation with the dopamine D1 receptor as directly visualized in living cells.

Juhasz JR1, Hasbi A, Rashid AJ, So CH, George SR, O’Dowd BF.

[14] Br J Pharmacol. 2009 May;157(1):64-75. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00152.x.

Marked changes in signal transduction upon heteromerization of dopamine D1 and histamine H3 receptors.

Ferrada C1, Moreno E, Casad? V, Bongers G, Cort?s A, Mallol J, Canela EI, Leurs R, Ferr? S, Llu?s C, Franco R.

[15] Wheeler DD, Edwards AM, Chapman BM, Ondo JG (1993). «A model of the sodium dependence of dopamine uptake in rat striatal synaptosomes». Neurochem. Res. 18 (8): 927–936. doi:10.1007/BF00998279. PMID 8371835. [16] Biogenic Amine Neurotransmitter Transporters: Just When You Thought You Knew Them

Randy D. Blakely, Louis J. DeFelice, Aurelio Galli

Physiology Published 14 July 2005 Vol. 20 no. 4, 225-231 DOI: 10.1152/physiol.00013.2005

[17] Устное сообщение [18] J Neurosci. 1996 Jan;16(1):373-9.

NMDA receptor antagonists impair prefrontal cortex function as assessed via spatial delayed alternation performance in rats: modulation by dopamine.

Verma A1, Moghaddam B.

[19] J Theor Biol. 2009 Jul 21;259(2):269-79. doi: 10.1016/j.jtbi.2009.03.024. Epub 2009 Mar 27.

A multi-etiology model of systemic degeneration in schizophrenia.

R?dulescu A1.


Источник: medach.pro